保守觀察還是手術切除：胰腺囊性腫瘤外科治療策略

田孝東 楊尹默

保守觀察還是手術切除：胰腺囊性腫瘤外科治療策略

田孝東 楊尹默

隨首影像學技術手段的廣泛應用，胰腺囊性腫瘤的檢出率顯著增加，主要包括漿液性囊性腫瘤、黏液性囊性腫瘤、導管內乳頭狀黏液性腫瘤、實性假乳頭狀瘤及囊性神經內分泌腫瘤。由于不同類型之間、同一類型的不同亞型之間惡性潛能不同，胰腺囊性腫瘤的外科治療策略亦有較大差異，關鍵問題是如何辨識出具有惡性潛能的腫瘤，積極行手術治療；同時對惡變風險極低的良性腫瘤密切隨訪，避免不必要的手術創傷。在微創理念指導下，提倡對有切除指征的囊性腫瘤行包括單純切除、保留十二指腸的胰頭切除、胰腺中段切除、保留脾臟的胰體尾切除等術式。外科醫師應嚴格掌握隨訪觀察與外科切除的指征，既要避免治療不足，更要避免治療過度。

胰腺腫瘤診斷外科手術

胰腺囊性疾病指胰腺上皮和（或）間質組織形成的腫瘤性或非腫瘤性囊性病變，約占所有胰腺腫瘤的10%，其中胰腺假性囊腫約占75%，其余為胰腺囊性腫瘤（pancreatic cystic neoplasm，PCN）。近年來，隨著CT、MRI等檢查手段的廣泛應用，PCN的檢出率大幅提高，多為偶然發現的無癥狀患者。PCN種類較多，生物學行為可為良性、低度惡性及惡性，且腫瘤在生長過程中生物學行為也可發生惡變；同時，與普通人群相比，PCN患者合并胰腺癌的風險明顯增加，最大徑越大的PNC合并胰腺癌的風險越高，文獻報道最大徑＞5mm的PCN患者胰腺癌發病率是普通人群的6.2倍[1]。部分良性及交界性PCN好發于老年人，患者手術耐受性較差，而胰腺切除術圍手術期并發癥發生率較高，甚或有致命可能。因此，制定治療策略時需權衡切除此類良性或低度惡性腫瘤的手術風險與患者術后的可能獲益。由于PCN上述生物學行為的多樣性，患者的臨床診治較復雜，目前存在若干熱點與難點問題。

1 PCN分類及定性診斷

2010年WHO基于腫瘤形態學特點及發生部位，對PCN重新進行分類并定義，主要分為漿液性囊性腫瘤（serous cystic neoplasm，SCN）、黏液性囊性腫瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN）、導管內乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）、實性假乳頭狀瘤（solid pseudopapillary neoplasm，SPN）4種類型，其他胰腺實性腫瘤亦可呈囊性表現，如囊性神經內分泌腫瘤（cystic pancreatic neuroendocrine tumor）等。各類PCN的發病率目前尚無確切統計，IPMN占全部PCN切除病例的51%～57%，SCN占13%～31%，MCN占8%～18%，SPN占4%～5%，囊性神經內分泌腫瘤占4%～7%[2-3]。各類囊性腫瘤均有惡性潛能，但惡變率存在很大差異。因此，準確的定性診斷對治療策略的選擇極為重要。

1.1 SCN多見于老年女性，常發生于胰體尾部。絕大多數SCN為良性病變，惡變率低于1%[4]。根據其形態特點，SCN可分為四種類型：小囊型、寡囊型、混合型和實性型。小囊型最為常見，通常由多個（≥6個）囊壁菲薄的小囊（最大徑＜2cm）組成，內含漿液，囊泡疊加排列，形似蜂巢樣結構，內有呈輻射狀的分隔，30%的此型患者可見中央鈣化，為其特征性表現。寡囊型SCN約占全部SCN的10%，通常由少數（＜6個）較大囊腫（最大徑≥2cm）組成，亦可為單個囊腫，位于胰頭者多見，可壓迫膽管，影像學上與MCN難以鑒別[4]?；旌闲图皩嵭孕秃币?，有誤診為胰腺癌的可能。當SCN呈多病灶表現時，應注意有Von Hippel-Lindau（VHL）病相關胰腺囊性病變的可能，此類患者因3號染色體上的抑癌基因VHL基因發生突變而發病。據報道，16%～29%的VHL病患者合并胰腺病變，通常為SCN或神經內分泌腫瘤，病灶可為多發甚或累及全部胰腺[1]。

1.2 MCN多見于中年女性，平均發病年齡為48～55歲，絕經后婦女罕見，病灶多位于胰體尾部。MCN具有惡性潛能，癌變率為10%～17%[1]。典型的MCN為大囊結構，囊壁較厚，內有實性乳頭狀結節，囊內含黏液，囊液中癌胚抗原及CA19-9均明顯升高。影像學表現為單囊或多囊，不同于SCN囊泡呈疊加排列，MCN為囊中含囊、中央無鈣化，但腫瘤邊緣多有強化或鈣化[5]。惡性MCN的影像學特點為囊腫＞6cm、囊壁內附有實性結節、囊腫邊緣有鈣化等。MCN術前確診率約為79.7%[5]。

1.3 IPMN多見于老年男性。IPMN病變源于胰管，根據累及胰管的部位及范圍，可分為主胰管型、分支胰管型及混合型。主胰管型最常見，病變可節段性或全程累及主胰管，表現為主胰管彌漫性擴張（主胰管直徑≥1 cm），其內充滿黏液，伴有胰腺實質的萎縮纖維化；分支胰管型IPMN累及一個或多個分支胰管，表現為局部胰管的多發球囊狀擴張，而主胰管多無異常，病灶多位于胰腺鉤突；混合型IPMN同時累及主胰管（胰管直徑≥1 cm）和分支胰管。IPMN是一類具有明顯異質性及惡變潛能的囊性腫瘤，主胰管型和混合型的癌變率為38%～68%；分支胰管型IPMN的癌變率為12%～47%，而直徑＜3cm且無相關癥狀的分支胰管型IPMN癌變率僅為3.7%[6-7]。

囊性病灶與胰管相通是IPMN重要的影像特點。分支胰管型IPMN惡變的臨床及影像學特點為：（1）胰頭部囊性腫物導致梗阻性黃疸；（2）囊內有強化的實性成分；（3）主胰管直徑≥10 mm。可疑有惡變、必須予高度警惕的指征包括：囊腫直徑＞3cm、囊壁有強化、主胰管直徑5～9mm、囊內有實性成分但無強化、胰管直徑短期內增粗伴遠端胰腺萎縮等[6]。具有高度警惕指征的患者應進一步行超聲內鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）檢查以判斷是否存在囊壁結節、主胰管是否受累，并行囊內容物穿刺做腫瘤標志物及細胞學檢查等。

1.4 SPN多見于年輕女性，平均發病年齡30歲。因腫瘤出血致其內部的實性成分形成假乳頭樣改變，狀似囊狀結構，故據形態學變化將其歸類為囊性腫瘤。腫瘤早期無癥狀，多因腫瘤生長較大時產生壓迫癥狀才就診。因此，就診時腫瘤往往較大。SPN具有惡性潛能，癌變率為8%～20%[1]，即使獲得根治性切除且病理類型為良性的患者，亦有局部復發或遠處轉移的可能。CT或MRI一般可確診，影像學表現為中央囊性部分被厚而不規則的囊壁包裹，可被強化，腫瘤血供豐富，30%的患者有鈣化。

由于PCN無特異性臨床表現，術前定性主要依據影像學表現，但對不典型者的鑒別診斷非常困難，可致誤診。目前更提倡行MRI和磁共振胰膽管造影，有助于明確囊性病灶與胰管是否相通，在分支胰管型IPMN的鑒別診斷方面更具優勢[6]。對于影像學表現不典型的PCN，可行EUS檢查，除可對腫瘤的部位、性質、大小進行描述外，還有助于發現囊壁結節，并可在其引導下行囊腫穿刺，獲取囊液進行內容物細胞學檢測及淀粉酶、癌胚抗原測定等，亦可行K-ras突變檢測，有助于定性診斷[1，8]。假性囊腫和IPMN患者囊內容物淀粉酶顯著增高，其他PCN多低于血清值；當囊內容物淀粉酶值＜250U/L時，可排除假性囊腫的可能。囊內容物癌胚抗原測定對鑒別黏液性與非黏液性腫瘤有重要價值，SCN囊液的癌胚抗原水平多＜5μg/L，當其＞192μg/L時，診斷黏液性腫瘤的靈敏度和特異度分別為73%和84%，但其不能鑒別MCN和IPMN，也不能區分腫瘤良惡性[1]。囊液細胞學檢查除有助于鑒別黏液性與非黏液性腫瘤外，還可用于判斷腫瘤良惡性。當囊液中有非典型上皮細胞或癌細胞時，確診侵襲性PCN的靈敏度和特異度分別為72%～83%和85%～88%[1]。

2 PCN的治療策略

PCN患者多在體檢或診治其他疾病時偶然發現，多無癥狀，隨訪觀察還是選擇手術切除是臨床醫師和患者面臨的主要問題。不同類型PCN具有不同的惡變風險，即使發生惡變，侵襲性PCN患者根治性切除術后5年生存率仍為60%～77%，遠高于胰腺癌患者[1]。因此，關鍵問題是如何辨識出具有惡性潛能的腫瘤，并積極行手術治療；同時對惡變風險極低的良性腫瘤密切隨訪，避免不必要的手術創傷。由于PCN發病率低，目前尚缺乏高質量的循證醫學證據指導治療決策。綜合國內外指南與共識，對臨床偶然發現的PCN的治療策略可由以下幾方面綜合判斷。

2.1 患者是否存在相關癥狀一般認為，合并臨床癥狀的PCN患者均具備手術切除的指征。

2.2 由囊腫性質進行判斷SCN惡變率極低，且腫瘤大小與是否發生癌變無直接相關性。因此，對于影像學診斷較為明確、無相關臨床癥狀的SCN患者可隨訪觀察，手術切除僅適于有臨床癥狀和腫瘤生長迅速者[4]。由于MCN、累及主胰管的IPMN、SPN及囊性胰腺神經內分泌腫瘤存在惡變風險，對診斷明確的患者，無論病灶大小，均建議手術切除。

目前對無癥狀的分支胰管型IPMN患者的診治策略存在較大爭議[6，9]。有學者建議對存在惡變征象（胰頭部囊性腫物引起梗阻性黃疸、囊內有強化的實性成分、主胰管直徑≥10mm）的患者行手術治療。腫瘤最大徑＞3cm不再作為手術的絕對指征，此類患者需行EUS檢查，當存在其他必須高度警惕的指征時，再行手術治療，否則建議密切隨訪觀察[6]。持反對觀點的學者認為，最大徑＞3cm的IPMN患者，即使不存在其他危險因素，惡變率仍高達25%[9]，主張將最大徑＞3cm作為絕對手術指征。

2.3 由囊腫大小進行判斷對于診斷不明確的無癥狀PCN，最大徑＞3cm時惡變概率較大，可行EUS引導下細針穿刺（EUS-FNA）進一步評估其惡變風險；當存在其他危險因素時應予手術治療[10]。當囊腫最大徑為2～3cm且無其他惡變征象（影像學或血清腫瘤標志物異常等）時，可選擇影像學密切觀察，每半年至1年檢查一次，首選MRI或CT；最大徑＜2cm的囊性腫瘤，隨訪間隔可適當延長；隨訪期間發現囊腫最大徑＞3cm或性質出現變化（出現實性結節或伴隨胰管擴張等）時，可行EUS-FNA協助診斷，確定存在惡變危險因素時行手術治療[10]。

2.4 由腫瘤生長速度進行判斷較長時間無明顯變化而短期內生長速度較快（≥2mm/年），提示其性質可能發生變化，有手術指征[8]。

偶然發現的PCN的處理流程見圖1[10]。

3 術式選擇

根據技術及設備條件，可選擇開腹手術、腹腔鏡手術、機器人輔助手術等。根據腫瘤部位，PCN手術治療的傳統術式為胰十二指腸切除術和胰體尾聯合脾切除術。對于良性及低度惡性的PCN而言，傳統術式創傷較大，會損失周圍正常器官。近年來在微創理念指導下，提倡行保留器官的胰腺切除術式。

3.1 腫瘤單純切除術又稱剜除術，旨在沿被膜單純切除腫瘤，不破壞周圍正常胰腺組織及主胰管。此術式創傷較小，潛在的風險是術后胰瘺發生率達33%，術后并發癥發生率在40%以上。對位于胰頭部及鉤突部的良性或低度惡性腫瘤，傳統胰十二指腸切除術創傷過大，應選擇單純切除術。術中應注意避免損傷胰管，仔細結扎或縫扎斷緣，創面周圍留置引流管充分引流。懷疑胰管損傷時，可行胰腺創面與空腸的Roux-en-Y吻合，以引流胰液，避免術后經久不愈的胰瘺。因此，單純切除術雖有優勢，但應嚴格掌握適應證：（1）腫瘤最大徑應＜4cm；（2）病變為良性；（3）腫瘤位置表淺，距主胰管有一定距離，單純切除不致造成其損傷。

3.2 保留十二指腸的胰頭切除術又名Beger手術，該術式原以治療胰頭部腫塊型慢性胰腺炎為主，近年來拓展至胰頭部良性或交界性囊性腫瘤的切除。特點是根治性較強，較傳統的胰十二指腸切除術具有保留胃十二指腸完整性的優勢，有助于維護患者的胰腺內外分泌功能及營養狀況。不足之處為手術本身較復雜，需離斷胰腺頸部，且需建立2個吻合，術后發生胰瘺的風險較大。近年來，學者們在Beger手術基礎上有所創新，僅在胰體尾部行胰空腸吻合，在匯入十二指腸水平部結扎主胰管，根治性進一步提高，但潛在風險也進一步加大，主要問題是胃十二指腸特別是膽管遠端的缺血、壞死。因此，應特別注意保留源于胃十二指腸動脈與腸系膜上動脈的血管弓，其分為腹側弓及背側弓，分別走行于十二指腸內側的腹側及背側，至少應保留背側弓。如術中在上述方面存在技術不足或發生血運、膽管損傷等問題，仍以行傳統胰十二指腸切除術為妥，以免得不償失。

圖1 偶然發現的胰腺囊性腫瘤的處理流程[10]（PCN：胰腺囊性腫瘤；IPMN：導管內乳頭狀黏液性腫瘤；SCN：漿液性囊性腫瘤；MCN：黏液性囊性腫瘤；EUS-FNA：超聲內鏡引導下細針穿刺）

3.3 胰腺中段切除術適于胰腺頸部及體部PCN，在腫瘤兩側安全距離完整切除腫物及部分胰腺后，胰腺近側及遠側斷端分別與間置的空腸吻合。如胰管近側無梗阻，近側端胰腺斷端亦可縫合封閉，僅行遠側端胰腺重建。

3.4 保留脾臟的胰體尾切除術腫瘤位于胰體尾的患者，可行胰體尾切除術，如考慮為良性PCN且腫瘤未累及脾臟血管，提倡保留脾臟。若胰體尾部病變與脾血管粘連，亦可采用切除脾血管的保脾胰體尾切除術。但對腫瘤較大和（或）蛋殼樣鈣化及高度懷疑惡變者，仍應行胰體尾聯合脾臟切除術，同時需清掃周圍淋巴結。

隨著腹腔鏡技術及微創理念的進步，上述各種保留器官的切除術式廣泛應用于臨床，并逐步發展為治療胰腺良性及低度惡性腫瘤的標準術式。然而，對于術前即考慮為惡性的PCN患者，或術中發現腫瘤呈侵襲性表現，手術方式仍應以根治性切除為首要原則，并常規行區域淋巴結清掃，以達到R0切除并改善預后的目的。

PCN的診治極其復雜，在檢出率不斷提高的情況下，更應嚴謹掌控隨訪觀察與外科治療的指征，既要避免治療不足，更要避免治療過度。

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（本文轉載自《中華內科雜志》2016年第54卷第11期）

100034北京大學第一醫院普通外科

楊尹默，E-mail：yangyinmo@263.net