初治耐多藥肺結核患者采用初治標準方案治療的前瞻性臨床研究

閆麗萍 吳哲淵 張祖榮 沙巍 陳靜 潘啟超 沈鑫 袁政安 張青 肖和平

·論著·

初治耐多藥肺結核患者采用初治標準方案治療的前瞻性臨床研究

閆麗萍 吳哲淵 張祖榮 沙巍 陳靜 潘啟超 沈鑫 袁政安 張青 肖和平

目的 探討一線抗結核藥物在初治耐多藥肺結核(MDR-PTB)的治療中是否仍有應用的空間，為正確處理初治MDR-PTB提供依據。方法 對2011年1月至2013年12月上海市所有登記的肺結核患者(共19 042 例)采用“全面篩查”方式，共發現168例初治MDR-PTB患者，將具有上海市戶籍或工作居住證并簽訂了知情同意書的114例患者納入本次研究。經上海市MDR-PTB防治專家組分析討論后對所有研究對象進行初治標準方案治療。以患者強化期治療不同效果進行分組，顯效者繼續完成12H-R-Z-E方案治療(簡稱“標準治療組”)，無效者則給予耐多藥方案治療(簡稱“耐多藥治療組”)24個月，標準治療組治療成功的患者在療程結束后每2個月隨訪1次，至信息采集截止時平均隨訪了16個月。觀察兩組治療成功率、患者失訪率、死亡率、藥物不良反應發生率。結果 58例強化期顯效者繼續給予12H-R-Z-E方案治療，56例無效者給予耐多藥方案治療，基本方案為6Cm-Lfx-Pto-PAS-Z/18Lfx-Pto-PAS-Z。標準治療組和耐多藥治療組的治療成功率、患者失訪率分別為69.0%(40/58)和67.9%(38/56)、5.2%(3/58)和7.1%(4/56)，差異均無統計學意義(χ2=0.01，P=0.899；χ2=0.66，P=0.192)；標準治療組和耐多藥治療組的死亡率、藥物不良反應發生率分別為0.0%和10.7%(6/56)、13.8%(8/58)和53.6%(30/56)，差異均有統計學意義(χ2=6.56，P=0.010；χ2=20.29，P<0.01)。其中標準治療組中15例治療失敗者轉入耐多藥治療組治療，其治療成功率為73.3%(11/15)、死亡率6.7%(1/15)；標準治療組40例治愈者有2例在療程結束6個月后復發，經藥物敏感性試驗再次確診為MDR-PTB。結論 初治MDR-PTB 患者采用12H-R-Z-E標準化療方案治療在治療成功率、患者失訪率方面與“延遲”進行耐多藥治療(初始未采用耐多藥治療方案，無效后使用)的患者差異無統計學意義，說明一線抗結核藥物治療初治MDR-PTB仍有一定的空間，延遲進行耐多藥方案治療不影響治療效果，且分類治療有助于患者減少藥物不良反應和死亡率。

結核，肺； 結核, 抗多種藥物性； 藥物療法, 聯合； 治療結果

據WHO[1]報道，2015年3.9%的新發結核病患者為耐多藥結核病(multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)，在中國約6.6%的初治肺結核患者為耐多藥肺結核(MDR-PTB)，其絕對患者例數遠多于復治肺結核，正確治療初治MDR-PTB已經成為當前迫切需要解決的焦點問題之一。MDR-PTB是指肺結核患者感染的結核分枝桿菌(MTB)經體外藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥，主要來源于耐多藥結核分枝桿菌(MDR-MTB)的傳播和獲得性耐藥[1-2]。MDR-TB的治療療程一般為18～24個月，其中強化期6個月。強化期內至少使用4種有效的二線抗結核藥物(含一種注射類抗結核藥物)和吡嗪酰胺，對于病變范圍廣泛或強化期末痰菌仍陽性者，強化期注射用藥可延長至8個月[3-4]。盡管長療程地使用昂貴的二線抗結核藥物，MDR-TB的治療成功率仍較低。據WHO報道，全球MDR-TB治療成功率僅為52%，且因療程長、費用昂貴、藥物不良反應大，導致失訪率(15%)及死亡率(17%)均較高[1]。但是，經初步研究發現，抗結核治療用藥史的不同可直接影響MDR-TB的治療效果[5]。是否一線抗結核藥物在初治MDR-PTB的治療中仍有一定的應用空間？針對這個問題，筆者于2011年1月針對上海市初治MDR-PTB患者進行了前瞻性臨床治療研究。

對象和方法

一、研究對象

1.對象選擇：對2011年1月至2013年12月上海市登記的所有肺結核患者采用“全面篩查”方式，將所有首次痰培養鑒定為MDR-MTB的具有上海市戶籍或獲得上海市居住證并自愿簽訂知情同意書的初治MDR-PTB患者納入本次研究。研究經同濟大學附屬上海市肺科醫院倫理委員會批準。

2.患者分組：經上海市MDR-PTB防治專家組集體分析討論后對研究對象進行治療分組[6]。(1)初治標準方案(12H-R-Z-E)治療組(簡稱“標準治療組”)：對初治MDR-PTB患者以初治標準方案(12H-R-Z-E)治療2個月(強化期)，顯效者(連續2個月痰涂片陰性且影像學檢查發現病灶無惡化者)完成12H-R-Z-E方案治療；(2)耐多藥方案治療組(簡稱“耐多藥治療組”)：對初治MDR-PTB患者以初治標準方案(H-R-Z-E)治療2個月強化期無效者(初治標準方案治療第1個月末或第2個月末痰涂片陽性者，或前述2個治療時間段痰涂片均為陽性者，或影像學檢查發現病灶惡化)，給予耐多藥方案治療。基本方案為6Cm-Lfx-Pto-PAS-Z/18Lfx-Pto-PAS-Z(Cm：卷曲霉素；Lfx：左氧氟沙星；Pto：丙硫異煙胺；PAS：對氨基水楊酸；Z：吡嗪酰胺[6])。

二、研究方法

1.采用全面篩查的方式：將上海市所有綜合性醫療機構或社區衛生服務中心發現的疑似肺結核患者轉診至結核病定點醫院，全部進行胸部X線攝影、痰涂片和痰培養檢查；除上海市肺科醫院對本院就診的首次培養陽性菌株的患者進行鏈霉素(Sm)、異煙肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)的藥敏試驗和菌種鑒定，其他結核病定點醫院培養陽性的菌株均送至上海市疾病預防控制中心結核病實驗室進行藥敏試驗和菌種鑒定。

2.實驗室檢查方法:(1)痰標本MTB的分離、培養與菌種鑒定參照《結核病診斷細菌學檢驗規程》[7]。(2)應用BACTEC MGIT 960快速液體培養法檢測搜集的MTB臨床分離株，對Sm、INH、RFP、EMB(均為美國BD公司產品)進行藥敏試驗，所采用的藥物濃度分別為1.0、0.1、1.0、5.0 mg/L，耐藥比率>1%則認為受試菌對該藥物耐藥。

3.治療期間觀察項目：所有患者治療期間每個月行痰涂片及痰培養檢查1次，每2個月行胸部X線攝影或CT檢查1次，每月行1～2次血常規、血電解質、肝功能、腎功能、血糖及尿常規檢查。記錄患者在治療過程中出現的所有藥物不良反應。

4.治療轉歸：本研究采用《耐多藥肺結核防治管理工作方案》[8]和《耐藥結核病化學治療指南(2015年版)》[6]推薦的轉歸定義。(1)治療成功包括：①治愈：患者完成療程，連續3次以上痰培養陰性，每次間隔至少30 d，且不伴有臨床癥狀的加重；②完成治療：患者完成療程，但由于缺乏細菌學檢查結果，未達到治愈的標準。(2)不良轉歸包括：①死亡：在治療過程中由于任何原因導致死亡的患者；②失敗：因嚴重藥物不良反應導致被迫中止治療或永久性更改治療方案(更換方案中2種以上藥物)或痰培養再次出現陽性并經藥敏試驗證實為耐多藥或影像學檢查發現病灶進展并排除感染等其他可能因素；③丟失：由于任何原因治療中斷連續2個月或以上者。(3)復發：痰培養連續2次陽性或痰培養1次陽性，菌種鑒定為MTB，藥敏試驗提示為耐多藥，且影像學檢查發現病灶較療程結束時有進展經診斷性抗感染治療后新增病灶無吸收或惡化者定義為復發。

5.治療結束后隨訪:標準治療組治療成功的患者，在12個月療程結束后進行隨訪，每次隨訪時復查痰涂片、痰培養、胸部X線攝影或CT掃描檢查，每2個月隨訪1次，直至信息采集截止時平均隨訪16個月。耐多藥治療組患者在24個月療程結束后未進行隨訪。

三、統計學分析

采用Excel 2007軟件整理錄入患者信息，使用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。計數資料的比較采用卡方檢驗；當理論頻數<1時，采用Fisher確切概率法檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.初治MDR-PTB患者的一般情況：上海市2011年1月至2013年12月期間共登記初治肺結核病患者19 062例，其中168例(0.9%)患者檢出MDR-MTB，符合入組標準者114例，篩選及分組治療流程見圖1。初治MDR-PTB患者中耐多藥治療組與標準治療組治療成功與治療失敗在年齡、性別、耐藥情況等方面分布差異均無統計學意義；其中57.0%為20～40歲的青壯年，男∶女約為2∶1，52.6%的患者對Sm、INH、RFP、EMB均耐藥，見表1。

表1 不同因素對114例初治MDR-PTB患者的影響情況

圖1 初治耐多藥肺結核患者的篩選及分組治療流程圖

2.初治MDR-PTB治療耐藥情況分析：標準治療組和耐多藥治療組的耐藥情況雖然存在一定的差異，但差異無統計學意義(χ2=6.74，P=0.080)。標準治療組40例治愈，15例治療失敗，治愈與治療失敗患者的耐藥情況也存在一定差異，但差異亦無統計學意義(χ2=6.28，P=0.099)，見表1。

3．初治MDR-PTB患者治療及轉歸情況(表2)：標準治療組和耐多藥治療組患者治療成功率、丟失率差異均無統計學意義(χ2=0.01，P=0.899；χ2=0.66，P=0.192)。標準治療組死亡率明顯低于耐多藥治療組，標準治療組失敗率明顯高于耐多藥治療組，差異均有統計學意義(χ2=6.56，P=0.010；χ2=2.37，P=0.124)。標準治療組中有15例治療失敗者轉為耐多藥方案治療，其中9例(60.0%)治愈，2例(13.3%)完成治療，死亡與失敗各1例(6.7%)，丟失2例。標準治療組40例治愈者2例患者在療程結束6個月后復發，經藥敏試驗確診為MDR-PTB。

4.藥物不良反應：耐多藥治療組的患者出現藥物不良反應的發生率為53.6%(30/56)，主要表現為肝功能損傷(血清轉氨酶升高)和胃腸道反應(胃部不適、惡心、食欲減退等)，以及關節酸痛、耳鳴、血小板減少、尿常規異常、皮疹等，以肝功能損傷為最多(表3)；標準治療組患者出現藥物不良反應的發生率為13.8%(8/58)，主要有肝功能損傷(血清轉氨酶升高)和白細胞減少以及關節酸痛。兩組不良反應發生率的差異具有統計學意義(χ2=20.29，P<0.01)。

表2 不同轉歸情況在標準組與耐多藥組患者中的分布

表3 兩組患者的藥物不良反應發生情況

討 論

一、 應用一線抗結核藥物可以治愈部分MDR-PTB 患者

以往一些學者發現應用一線抗結核藥物可以治愈部分MDR-PTB患者[6-8]。張日東等[9]應用2～3 H-R-Z-E(S)/4～7 H-R-E方案治療16例初治MDR-PTB患者，療程結束時痰菌陰轉率達到87.5%，肺部病灶吸收有效率達75.0%，肺部空洞閉合及縮小率達69.2%；王甦民等[10]在耐藥監測中發現應用2H-R-Z-S/4H-R方案治療62例MDR-PTB患者，治愈率可達88.7%；李群等[11]發現應用標準初治方案治療36例初治MDR-PTB患者，治愈率為72.0%。本次研究對于首次痰培養鑒定為MDR-MTB的初治肺結核患者進行了標準初治方案強化期2個月的療效評估，58例顯效者繼續維持H-R-Z-E治療至12個月，無效者給予耐多藥方案治療。結果表明，標準組治愈率高達69.0%，療效明顯，僅有2例在療程結束后6個月復發。

二、應用一線抗結核藥物治療部分MDR-PTB患者有效的機制

本研究顯示，在抗結核藥物治療過程中已經產生耐藥的肺結核患者仍可獲得較高的治愈率[9-11]，其原因可能為以下幾個方面：首先，在試管和宿主體內兩個系統中，藥物代謝、細菌行為及環境等因素存在本質的差別。(1)在試管系統中，藥物是單藥，且一次加入；而在患者體內，往往是多種藥物、多次服用，因此會出現藥物協同和蓄積效應。(2)藥物在體內和體外的衰減過程也不同，在試管內的衰減是氧化還原反應所致，而在體內則存在一些藥物失活機制(如肝細胞P450藥物代謝酶的作用等)，藥物增益效應(如RFP的肝腸循環增加了可吸收的藥物濃度及巨噬細胞內藥物富集等)。(3)體外藥敏試驗是單純的細菌與藥物的相互作用；而在宿主系統中，細菌面臨著巨噬細胞、保護性免疫因子等免疫學系統壓力，且體內還存在干酪樣、纖維化組織的藥物微代謝動力學，增加了藥物行為的復雜性。(5)在患者體內，細菌群體處于自然多態，至少存在非同步的活性生長代謝菌和休眠菌等不同狀態的菌群，各種狀態間往往出現相互轉換；而試管系統的接種物通常是一定數量的對數期代謝活性培養物[12]。因此，一個簡單的體外試管藥敏測驗系統無法真正模擬體內復雜的藥物代謝、細菌生長及藥物與細菌的相互作用過程。其次，常規藥敏試驗本身就存在系統誤差和實驗誤差，如建立臨界值時所用臨床分離培養物數目的多寡，閾值的人為確定，接種菌量難以標化，耐藥判定系統的人為因素等。重復和解讀一些最低抑菌濃度(MIC)和臨界藥物濃度相近的藥敏試驗結果更為困難[13]。

三、本次研究結果分析

因本研究的意義在于研究12H-R-Z-E標準方案治療初治MDR-PTB的近期及遠期療效，故只進行標準治療組治療成功者的復發情況隨訪。本研究中標準治療組和耐多藥治療組患者治療成功率、失敗率比較差異均無統計學意義，各類耐藥發生情況的差異也無統計學意義。且標準治療組中15例治療失敗而轉為耐多藥方案治療，最終9例治愈，2例完成治療，治療成功率仍然高達73.3%，說明該部分患者并未因延遲進行耐多藥方案治療而影響治療效果。Harris等[14]對64篇文獻的研究結果進行了系統分析，并未發現及早治療(≤4周)和延后治療(>4周)對于MDR-TB和廣泛耐藥結核病(XDR-TB)的治療結果有任何影響，與本研究相符。

本研究還發現應用12H-R-Z-E方案治療患者的死亡率及失訪率均低于接受耐多藥方案治療的患者。后者死亡率高達10.7%，而前者為0，兩組數據的差異有統計學意義；失訪率同樣是后者(7.1%)高于前者(5.2%)，但差異無統計學意義；耐多藥治療組的患者出現藥物不良反應的發生率明顯高于標準治療組，差異具有統計學意義。以上情況的發生可能與耐多藥方案療程長，注射用藥時間長、二線抗結核藥物的不良反應多、價格昂貴不能堅持治療等因素有關。

綜上所述，本研究首次提出對于初治MDR-PTB患者采用分類治療的方法，研究結果提示：一線抗結核藥物治療初治MDR-PTB仍有一定的空間；初治MDR-PTB的分類治療方法有助于患者獲得更合理的治療，有助于減少不必要的藥物不良反應，有助于提高患者的治療依從性；初治MDR-PTB患者延遲進行耐多藥方案治療不影響治療效果。

本研究中尚存在以下不足之處：納入研究的患者例數偏少，故所得結論有待在后續多中心大樣本的研究中得到進一步證實；因部分患者未行二線抗結核藥物的藥敏試驗，故部分XDR-TB患者未予以剔除，可能對研究結論的準確性有一定的影響；患者本身的免疫因素及病灶的嚴重程度可能對治療效果也有一定的影響，本研究未包含上述兩項內容的調查。當然，本文僅提供了該研究的階段性資料和結果，研究還在繼續中，今后將會有更多的研究信息展現。

志謝 上海市耐多藥肺結核防治管理模式的建立和運行受到了上海市耐多藥肺結核病診治、防控專家組，以及全市結核病定點醫院、各區縣疾病預防控制中心、社區衛生服務中心工作人員的大力支持

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(本文編輯：孟莉 范永德)

Treatment of newly diagnosed multi-drug resistant pulmonary tuberculosis: a prospective clinical study

YANLi-ping*,WUZhe-yuan,ZHANGZu-rong,SHAWei,CHENJing,PANQi-chao,SHENXin,YUANZheng-an,ZHANGQing,XIAOHe-ping.

*ClinicandResearchCenterofTuberculosis,ShanghaiKeyLabofTuberculosis,ShanghaiPulmonaryHospital,TongjiUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200433，ChinaCorrespondingauthors:XIAOHe-ping,Email:xiaoheping_sars@163.com;ZHANGQing，Email:zhqi709851@sohu.com

Objective To discuss whether first-line anti-tuberculosis drugs could still be used to treat newly diagnosed multi-drug resistant pulmonary tuberculosis (MDR-PTB) and to provide evidence for treatment of newly-diagnosed MDR-PTB correctly． Methods From January 2011 to December 2013, all 19 042 registered PTB patients in Shanghai were screened. 168 newly diagnosed MDR-PTB patients were found, among whom 114 patients who has household registration in Shanghai or temporary residential permit of Shanghai were enrolled in the study and their informed consent had signed. Standard original chemotherapy regimen was given for each MDR-PTB patient designed by the expert panel. The group was divided by the treatment effect in the intensive phase. The standard group with 12H-R-Z-E regimen had a favorable treatment reaction. And the MDR-PTB group with 6Cm-Lfx-Pto-PAS-Z/18Lfx-Pto-PAS-Z had a unfavorable treatment reaction at the end of the intensive phase. In standard treatment group, patients with a favorable treatment were followed up every 2 months after the period of treatment, and the average follow-up period was 16 months. The success rate of treatment, the loss rate of patients, mortality rate and incidence of adverse drug reactions were observed in 2 groups. Results The success rate of treatment and the loss rate of patients in two groups was 69.0% (40/58),67.9% (38/56)and 5.2% (3/58),7.1% (4/56), respectively. The difference was not statistically significant (χ2=0.01，P=0.899；χ2=0.66，P=0.192). The mortality rate and incidence of adverse drug reactions in two groups was 0.0%,10.7% (6/56) and 13.8% (8/58),53.6% (30/56)，respectively. The difference was statistically significant (χ2=6.56，P=0.010；χ2=20.29，P<0.01). 15 (25.9%) patients in standard group were transferred to MDR-PTB regimen. Out of them, 73.3% (11/15) were cured,one patient died.Relapse happened in 2 patients of standard group 6 months after the end of the course of treatment with DST result of MDR-PTB again. Conclusion First-line drugs can still be used in the treatment of some newly diagnosed MDR-PTB patients because of the similar treatment effect in first-line drugs and delayed treatment. The classification treatment of newly diagnosed MDR-PTB patients make patients get reasonable treatment, reduce unnecessary adverse drug reactions and improve patient compliance.

Tuberculosis，pulmonary； Tuberculosis, multidrug-resistant; Drug therapy, combination; Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.01.010

“十二五”國家科技重大專項(2013ZX10004903；2013ZX10003009)；上海市衛生系統優秀人才培養計劃(XYQ2011051)

200433 同濟大學附屬上海市肺科醫院結核科 上海市結核病(肺)重點實驗室(閆麗萍、沙巍、張青、肖和平)；上海市疾病預防控制中心結核病防治科(吳哲淵、張祖榮、陳靜、潘啟超、沈鑫、袁政安)

肖和平，Email：xiaoheping_sars@163.com；張青，Email: zhqi709851@sohu.com

2016-11-09)

注：閆麗萍與吳哲淵對本研究具有同等貢獻，為并列第一作者