2016年國內(nèi)外免疫學(xué)研究重要進展

劉 娟 曹雪濤

(第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所暨醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點實驗室，上海200433)

·專家述評·

2016年國內(nèi)外免疫學(xué)研究重要進展

劉 娟 曹雪濤

(第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所暨醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點實驗室，上海200433)

劉 娟(1986年-)，第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所，副教授。2007年本科畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，同年師從第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所曹雪濤院士攻讀免疫學(xué)專業(yè)研究生，分別于2010年、2012年獲得免疫學(xué)碩士、博士學(xué)位。主要研究方向為天然免疫調(diào)控及自身免疫性疾病分子機制研究。以第一作者、共同第一作者或共同通訊作者在Nature Immunology、Immunity、PNAS、Journal of Autoimmunity、Natl Sci Rev和Cell Mol Immunol等雜志發(fā)表科研論文和綜述。以第一負責(zé)人獲得國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年科學(xué)基金、中國科協(xié)“青年人才托舉工程”項目和上海市“晨光計劃”項目資助。榮獲2014年教育部高校十大科技進展、第四屆中國免疫學(xué)青年學(xué)者獎、2013年全軍優(yōu)秀博士論文和2013年上海市優(yōu)秀博士論文。

曹雪濤(1964年-)，教授，中國工程院院士。現(xiàn)任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院校長、第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點實驗室主任，任亞大地區(qū)免疫學(xué)聯(lián)盟秘書長、中國免疫學(xué)會秘書長、國務(wù)院學(xué)位評議委員會學(xué)科評議組基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)組召集人。任《中國腫瘤生物治療雜志》主編、Cellular and Molecular Immunology共同主編，任Cell、Annu Rev Immunol、Sci Transl Med、eLife、Cell Res等雜志編委。從事天然免疫識別與免疫調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)研究、腫瘤免疫治療的應(yīng)用研究。以通訊作者在Cell、Nature、Science、Nature Immunology等發(fā)表SCI論文236篇。論文被SCI他引8 000余次。主編《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》本科生、研究生統(tǒng)編教材，培養(yǎng)的11名博士生獲得全國優(yōu)秀博士論文，獲得首屆中國研究生教育特等獎(2014)、 Nature終身導(dǎo)師成就獎(2015)。

每當梳理免疫學(xué)年度進展的時候，我們既興奮又感慨，興奮地看到過去的一年中，基礎(chǔ)免疫學(xué)理論不斷完善，臨床免疫學(xué)應(yīng)用不斷拓寬，免疫學(xué)與前沿學(xué)科的交叉融合不斷深入，免疫學(xué)相關(guān)技術(shù)不斷革新，在免疫學(xué)研究的各個領(lǐng)域都涌現(xiàn)出令人興奮的最新進展；感慨地看到我國免疫學(xué)研究又上了一個新臺階。這些研究為我們解開許多免疫學(xué)研究中懸而未決的重大科學(xué)問題提供了重要線索，讓我們對免疫系統(tǒng)和免疫應(yīng)答的具體機制有了更加整體、全面而清晰的了解，也幫助我們深入認識免疫相關(guān)重大疾病的具體機制，并從免疫學(xué)角度尋找有效的防控手段。本文將對2016年度國際和國內(nèi)免疫學(xué)研究領(lǐng)域的一些重要進展進行總結(jié)梳理，疏漏之處期待各位讀者的批評指正！

1 天然免疫細胞與分子調(diào)控機制

天然免疫細胞依賴模式識別受體(Pattern-recognition receptors，PRR)識別病原體或損傷細胞成分，激活胞內(nèi)一系列復(fù)雜的信號通路，誘導(dǎo)炎性細胞因子或干擾素的產(chǎn)生，觸發(fā)天然免疫及炎癥性免疫應(yīng)答。天然免疫的識別、啟動及效應(yīng)等各個環(huán)節(jié)依賴于胞內(nèi)多層次、復(fù)雜而精密的調(diào)控系統(tǒng)，以賦予機體及時、高效的防御能力，同時也避免過度的免疫應(yīng)答帶來的病理損傷。除了樹突狀細胞、巨噬細胞等經(jīng)典的天然免疫細胞，黏膜上皮作為機體應(yīng)對入侵病原微生物的第一道防線，也通過多種機制參與到天然免疫應(yīng)答中。最新研究發(fā)現(xiàn)，上皮細胞能在Ⅰ型干擾素(Interferon，IFN)產(chǎn)生之前首先對病毒進行防御。病毒的O-聚糖能誘導(dǎo)上皮細胞分泌CXCR3，并依賴中性粒細胞激活抗病毒應(yīng)答，這提示了一種全新的抗病毒防御機制[1]。該通路并不依賴目前所知的病毒核酸受體，因此其具體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制以及與TLR、RLR或cGAS等介導(dǎo)的天然免疫信號存在怎樣的相互作用還有待進一步研究。

1.1 天然免疫信號活化與調(diào)控 天然免疫信號通路依賴于一系列信號分子的相互作用與調(diào)控，其中蛋白質(zhì)翻譯后修飾是影響蛋白活性、定位及亞細胞結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵因素[2-4]。近期的研究從蛋白相互作用與翻譯后修飾的角度解析了TLR-MyD88-NF-κB通路、病毒誘導(dǎo)的TBK1-IRF3通路、DNA病毒誘導(dǎo)的cGAS-STING通路、RNA病毒誘導(dǎo)的RIG-I-MAVS通路等重要的天然免疫信號的負向調(diào)控機制。例如，蛋氨酸-1(Methionine-1，M-1)特異性去泛素化酶OTULIN能夠抑制TNF相關(guān)的炎癥性疾病。OTULIN缺失能導(dǎo)致髓系細胞中M1連接的多聚泛素鏈增加及NF-κB活化，以及T細胞和B細胞中的LUBAC降解。這為人類OTULIN純合子基因突變引發(fā)的致命性自身炎癥綜合征(OTULIN-related autoinflammatory syndrome，ORAS)提供了分子機制解釋[5]。E3 泛素連接酶TRIM29能直接結(jié)合NEMO，誘導(dǎo)其泛素化降解，進而抑制NF-κB信號活化，TRIM29同時還能抑制IRF3信號通路，因而廣泛調(diào)控肺泡巨噬細胞產(chǎn)生Ⅰ型干擾素和炎性細胞因子[6]。Src家族激酶Lyn與轉(zhuǎn)錄因子IRF5相互作用，以不依賴Lyn激酶活性的方式抑制IRF5轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制TLR-MyD88-IRF5信號通路活化[7]。芳香烴受體(Aryl hydrocarbon receptor，AHR)上調(diào)ADP核糖化酶TIPARP表達，TIPARP繼而與TBK1激酶相互作用并通過ADP-核糖基化抑制TBK1活性，最終抑制病毒引發(fā)的Ⅰ型干擾素反應(yīng)[8]。14-3-3蛋白家族成員14-3-3ε 介導(dǎo)RIG-I從胞漿向線粒體膜的轉(zhuǎn)運，而登革病毒(Dengue virus，DV)蛋白NS3通過其仿磷酸化基序RxEP與14-3-3ε結(jié)合，從而抑制RIG-I轉(zhuǎn)運和與MAVS結(jié)合，拮抗機體抗病毒免疫[9]。

國內(nèi)團隊在天然免疫的正向調(diào)控分子機制方面取得可喜進展。武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院舒紅兵團隊發(fā)現(xiàn)，Rhomboid家族成員iRhom2(inactive rhomboid protein 2)與STING相互作用，招募易位相關(guān)蛋白TRAPβ與STING形成復(fù)合物，從而促進STING從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向核周微粒體轉(zhuǎn)運。iRhom2還能招募去泛素化酶EIF3S5 抑制STING的K48連接的多聚泛素化及降解，最終維持STING穩(wěn)定與活性，促進抗DNA病毒的天然免疫[10]。舒紅兵團隊還發(fā)現(xiàn)，在病毒感染早期，泛素化連接酶TRIM38催化cGAS和STING發(fā)生SUMO化修飾，以抵抗cGAS的泛素化降解和促進STING的穩(wěn)定和活性。而在感染晚期，cGAS和STING被Seup2誘導(dǎo)發(fā)生去SUMO化。這一動態(tài)過程調(diào)控抗DNA病毒天然免疫[11]。中科院生物物理研究所范祖森團隊發(fā)現(xiàn)，cGAS的谷氨酰化能抑制其DNA結(jié)合能力和合成酶活性，而逆轉(zhuǎn)cGAS的谷氨酰化則能促進其活化。因此cGAS的谷氨酸化和去谷氨酸化緊密地調(diào)控了對機體抗DNA病毒免疫反應(yīng)[12]。同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院戈寶學(xué)團隊發(fā)現(xiàn)，絲蘇氨酸激酶CK1ε與TRAF3結(jié)合，促進其Ser349位磷酸化，從而促進TRAF3發(fā)生K63連接的泛素化及與TBK1的結(jié)合，最終增強機體Ⅰ型干擾素介導(dǎo)的抗病毒應(yīng)答[13]。山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院高成江團隊發(fā)現(xiàn)，E3泛素連接酶RNF128與TBK1相互作用，催化TBK1發(fā)生K63連接的多聚泛素化，促進TBK1活化和抗病毒天然免疫[14]。武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院郭德銀團隊發(fā)現(xiàn)，抑癌基因PTEN能夠依賴其磷酸酶活性催化IRF3的一個磷酸化失活位點Ser97發(fā)生去磷酸化，使IRF3重新獲得入核能力因而促進抗病毒天然免疫[15]。上述研究成果闡述了天然免疫調(diào)控的分子機制，為免疫過度活化相關(guān)疾病的干預(yù)治療提供了潛在靶點，發(fā)表在Nature Immunology、Immunity等雜志上。

1.2 炎性復(fù)合體功能與調(diào)控 炎性復(fù)合體是介導(dǎo)天然免疫和炎性應(yīng)答的大型蛋白復(fù)合物，在多種胞內(nèi)外信號活化下介導(dǎo)IL-1β、IL-18分泌及細胞焦亡等過程。最新研究顯示，AIM2炎性復(fù)合體能夠感知由輻射導(dǎo)致的核內(nèi)DNA的損傷，引起細胞死亡和組織損傷，促進輻射誘導(dǎo)的胃腸道綜合征的發(fā)生[16]。這首次提示了AIM2炎性復(fù)合體對核內(nèi)危險信號的識別功能。以往認為鉀離子外流是不同信號觸發(fā)NLPR3炎性復(fù)合體活化的共有條件[17]。有意思的是，靶向TLR7的小分子配體咪喹莫特(Imiquimod)及其相關(guān)分子CL097能以一種不依賴鉀離子外流的方式激活NLRP3炎性復(fù)合體。Imiquimod及其相關(guān)分子CL097能夠誘導(dǎo)胞內(nèi)活性氧(Reactive oxygen species，ROS)大量產(chǎn)生，并通過新發(fā)現(xiàn)的炎性復(fù)合體成分蛋白NEK7激活NLRP3炎性復(fù)合體[18，19]。除了經(jīng)典的炎性復(fù)合體，在人單核細胞中還存在一種新的炎性復(fù)合體活化途徑——替代性炎性復(fù)合體(Alternative inflammasome)。LPS能觸發(fā)替代性炎性復(fù)合體的活化進而通過NLRP3-ASC-caspase-1信號誘導(dǎo)IL-1β的分泌。與經(jīng)典炎性復(fù)合體不同的是，替代性炎性復(fù)合體受TLR4-TRIF-RIPK1-FADD-CASP8信號調(diào)控，在胞內(nèi)不引起細胞焦亡，也不依賴于鉀離子外流[20]。替代性炎性復(fù)合體及其相關(guān)信號分子在更多感染及炎癥狀況下的活化及動態(tài)調(diào)控機制有待進一步研究。

除了促進天然免疫細胞分泌IL-1β、IL-18和誘導(dǎo)細胞焦亡，炎性復(fù)合體是否還能通過其他方式參與炎癥性免疫應(yīng)答？最新研究顯示，酪氨酸酶阻斷劑莫諾苯宗(Monobenzone)能在黑色素細胞中產(chǎn)生半抗原，誘導(dǎo)具有免疫記憶功能及抗原特異性的NK細胞應(yīng)答，這種記憶性NK細胞能夠特異性識別并攻擊機體自身的色素細胞(包括惡性黑色素瘤細胞)。這一過程完全不依賴T細胞或B細胞，而是依賴于巨噬細胞及NLRP3活化、適配蛋白ASC和IL-18。因此NLRP3 炎性復(fù)合體活化可能是NK細胞形成免疫記憶的關(guān)鍵檢查點[21]。該研究不僅提示了NLRP3炎性復(fù)合體在NK細胞記憶中的新功能，也為研發(fā)惡性黑色素瘤的新型療法提供了線索。不僅在天然免疫細胞中促進炎性免疫應(yīng)答，近期研究鑒定了T細胞內(nèi)源性的炎性復(fù)合體活化與功能。TCR信號活化能誘導(dǎo)T細胞表達pro-IL-1β，ATP刺激則能通過ASC-NLRP3-caspase-8通路觸發(fā)Th17細胞表達IL-1β，進而以自分泌的方式作用于Th17細胞，最終促進EAE疾病進展[22]。

炎性復(fù)合體表達異常或功能失調(diào)與多種免疫相關(guān)疾病相關(guān)，因此機體存在嚴格的調(diào)控機制確保其產(chǎn)生適時適度的炎癥效應(yīng)。最新研究顯示，蛋白激酶A能夠直接磷酸化NLRP3，從而抑制NLRP3炎性復(fù)合體活化。NLRP3的Ser295位點是介導(dǎo)該抑制作用的關(guān)鍵位點，而Ser295臨近基因位點的突變與自身炎癥性疾病Cryopyrin相關(guān)性周期綜合征(Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS)相關(guān)。因此Ser295位點的NLPR3磷酸化及功能抑制是限制NLRP3過度活化、避免炎癥性疾病的關(guān)鍵因素[23]。此外，DNA損傷修復(fù)相關(guān)的ATM激酶是調(diào)控炎性復(fù)合體的關(guān)鍵成分。ATM基因缺失導(dǎo)致炎性復(fù)合體功能受損，IL-1β表達降低，進而對肺炎鏈球菌感染更為敏感[24]。國內(nèi)方面，浙江大學(xué)免疫學(xué)研究所王迪團隊發(fā)現(xiàn)，膽汁酸通過TGR5-cAMP-PKA通路促進NLRP3泛素化和磷酸化，抑制 NLRP3炎性復(fù)合體活化，該研究揭示了代謝通路與炎性復(fù)合體的交叉調(diào)控機制，相關(guān)成果發(fā)表在Immunity雜志上[25]。

1.3 樹突狀細胞功能與調(diào)控 樹突狀細胞(Dendritic cells，DC)是連接天然免疫和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵橋梁，在激活機體抗病原體免疫應(yīng)答及維持自身免疫耐受過程中發(fā)揮關(guān)鍵性調(diào)控作用。根據(jù)其分化來源、表面標志及功能調(diào)控特點，DC可分為許多不同的細胞亞群或功能狀態(tài)，在不同生理病理狀態(tài)下發(fā)揮多樣化的功能。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所石彥團隊近期報道，在新生兒初期，腸道CD45+CD103+RALDH+DC能在腸道共生微生物的誘導(dǎo)下向外周淋巴結(jié)遷移，并在局部誘導(dǎo)大量的維甲酸，招募淋巴細胞向胃相關(guān)淋巴組織及外周淋巴結(jié)的歸巢，進而促進外周淋巴結(jié)發(fā)育[26]。該研究揭示了腸道微生物通過調(diào)控DC功能影響外周淋巴結(jié)發(fā)育的機制，相關(guān)研究成果發(fā)表在Immunity雜志上。而腸道微生物是如何調(diào)節(jié)DC遷移與活化，與腸道局部其他免疫細胞和分子之間存在怎樣的相互作用還有待進一步研究。

特定的抗原刺激或組織環(huán)境還能誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性DC的生成，通過誘導(dǎo)Treg細胞生成或抑制效應(yīng)性T細胞功能，發(fā)揮免疫耐受及抑制功能。近期研究進一步探索了調(diào)節(jié)性DC在不同免疫微環(huán)境下所呈現(xiàn)的表型及功能特點。定位于胃引流淋巴結(jié)的CD11b-cDC能夠誘導(dǎo)外周Treg生成及食物抗原介導(dǎo)的口服耐受[27]，而轉(zhuǎn)錄因子IRF8是cDC維持腸道T細胞穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子[28]。外周BTLA+DEC205+CD8+CD11c+DCs 依賴 BTLA和CD5來誘導(dǎo)胸腺外抗原特異性Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞的生成，維持免疫耐受和穩(wěn)態(tài)[29]。此外，小結(jié)間區(qū)cDC通過活化表達FasL的T細胞，進而抑制表達Fas的小結(jié)間區(qū)輔助T細胞(extrafollicular helper T cells，Tefh cells)，負向調(diào)控TLR依賴的自身反應(yīng)性小結(jié)間區(qū)B細胞應(yīng)答[30]。

DC的免疫調(diào)控功能對機體維持免疫耐受，避免自身免疫性疾病發(fā)揮重要作用。最新研究顯示，在健康個體中，pDC能通過IFN-α和CD40誘導(dǎo)CD19+CD24hiCD38hi未成熟B細胞向分泌IL-10的CD24+CD38hi調(diào)節(jié)性B細胞(Breg cells)分化。反過來，CD24+CD38hiBreg細胞能通過分泌IL-10抑制pDC表達IFN-α。這一負反饋調(diào)控環(huán)路異常與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)密切相關(guān)[31]。此外，利什曼原蟲感染能靶向CD11c+DC表面C性凝聚素受體Mincle，誘導(dǎo)SHP1 結(jié)合Fc受體γ鏈進而觸發(fā)抑制性ITAM(inhibitory ITAM，ITAMi)信號，抑制DC活化及其介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。這提出了病原體免疫逃逸的新機制，也為ITAM偶聯(lián)受體區(qū)別應(yīng)對自我與非我配體提供了解釋[32]。

DC將外源性抗原通過MHCⅠ類復(fù)合體交叉提呈給CD8+T細胞，活化CTL反應(yīng)，DC的這一特殊功能對于機體抵抗病毒和胞內(nèi)菌感染、抑制腫瘤至關(guān)重要。最新研究顯示，淋巴結(jié)中的DNGR-1+DC介導(dǎo)的抗原交叉提呈能選擇性活化組織定居的記憶性CD8+T細胞(Tissue-resident memory T cells,Trm cells)，從而啟動保護性的抗病毒免疫應(yīng)答，而不影響循環(huán)中的記憶性CD8+T細胞應(yīng)答[33]。樹突狀細胞的不同亞群，其交叉抗原遞呈功能不盡相同，目前僅有CD8α+DCs被認為具有交叉抗原提呈功能，但這其中的具體分子機制仍不清楚。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院和第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所曹雪濤團隊發(fā)現(xiàn)，Lectin家族成員Siglec-G在CD8α+DCs的表達降低，且Siglecg-/-小鼠通過產(chǎn)生更多的抗原特異性CTLs對李斯特菌表現(xiàn)出更強的抵抗力。機制研究表明，表達于吞噬體的Siglec-G招募磷酸酶SHP1從而去磷酸化p47phox并抑制NOX2在吞噬體上的組合。這導(dǎo)致吞噬體內(nèi)酸性程度過高，外源性抗原易被過度降解從而造成用于交叉遞呈的MHCⅠ-抗原肽復(fù)合物的形成降低。該研究顯示Siglec-G通過促進吞噬體的酸化來抑制交叉遞呈，從而為DC的交叉遞呈功能的調(diào)節(jié)提供了新的機制，相關(guān)成果發(fā)表在Nature Immunology雜志上。

1.4 天然淋巴細胞 天然淋巴細胞(Innate lymphoid cells，ILC)是一群在淋巴結(jié)發(fā)育、組織損傷修復(fù)、抗微生物感染等過程中發(fā)揮重要作用的天然免疫細胞，其功能失調(diào)與過敏性疾病、慢性感染、代謝性疾病、腫瘤等多種疾病密切相關(guān)。ILC根據(jù)其特征性的表面標志、轉(zhuǎn)錄因子、分泌的細胞因子以及發(fā)揮的免疫調(diào)控效應(yīng)不同分為多個亞群。ILC1和ILC3能介導(dǎo)機體抵抗病毒、胞內(nèi)菌和寄生蟲感染的免疫應(yīng)答，而ILC2更多地介導(dǎo)過敏性炎癥應(yīng)答及組織修復(fù)等過程。最新研究鑒定了一群脂肪ILC1亞群，其形成依賴于轉(zhuǎn)錄因子Nfil3和T-bet，與脂肪NK細胞或未成熟NK細胞在表型和功能上都有顯著差異。飲食誘導(dǎo)的肥胖能觸發(fā)脂肪組織中IL-12的分泌，IL-12繼而通過IL-12R和STAT4誘發(fā)脂肪ILC1的增殖和聚集，促進機體形成肥胖相關(guān)的胰島素抵抗及組織損傷[34]。

ILC與多種組織細胞及免疫細胞之間發(fā)生復(fù)雜的相互作用，共同調(diào)控炎癥與穩(wěn)態(tài)。最新研究顯示，皮膚引流淋巴結(jié)的ILC表達CCR10，CCR10+ILC能促進皮膚T細胞穩(wěn)態(tài)進而維持皮膚穩(wěn)態(tài)，而皮膚CD207+DC能促進CCR10+ILC的生成[35]。此外，ILC2來源的IL-13促進IRF4+CD11b+CD103-DC分泌CCL17招募Th2細胞，最終促進記憶性Th2細胞活化及過敏性炎癥的發(fā)生[36]。

外源性細胞因子在調(diào)控ILC功能中發(fā)揮多樣化的作用。最新研究顯示，前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)通過其受體EP4作用于ILC3，促進其表達IL-22，進而在人體抑制全身性炎癥[37]。此外，次級淋巴器官的纖維母細胞性網(wǎng)狀細胞分泌的IL-15能夠促進ILC1穩(wěn)態(tài)及腸道炎癥進展[38]。IL-1β則能促進ILC2的增殖、活化以及功能可塑性[39,40]。這種功能可塑性表現(xiàn)在ILC2感染或危險信號刺激下能在表型及功能上發(fā)生相互轉(zhuǎn)化，調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答及炎癥性疾病。如在病毒感染刺激下，ILC2上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子T-bet，向分泌IFN-γ的ILC1型細胞分化，促進抗病毒炎癥應(yīng)答。IL-12能刺激ILC2向ILC1轉(zhuǎn)化，IL-4能逆轉(zhuǎn)這一過程[41,42]。TGF-β能夠抑制轉(zhuǎn)錄因子Eomes而促進唾液腺中的ILC分化，該過程與唾液腺的組織生成同步，提示組織微環(huán)境與ILC分化發(fā)育之間的密切關(guān)聯(lián)[43]。相反地，Ⅰ型IFN、IFN-γ和IL-27通過轉(zhuǎn)錄因子STAT1、ISGF3等抑制ILC2活化和功能[44,45]。

內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄因子和代謝通路對ILC異質(zhì)性和可塑性的影響也受到科學(xué)家關(guān)注。最新研究發(fā)現(xiàn)精氨酸酶-1(Arginase-1，Arg1)能調(diào)控ILC2內(nèi)關(guān)鍵代謝通路，促進其增殖活化及肺部炎癥的發(fā)生[46]。在ILC分化發(fā)育不同階段發(fā)揮關(guān)鍵性調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子也不斷被發(fā)現(xiàn)，如TOX、TCF-1、NFIL3、Id2、Runx3、GATA-3等。未來研究將進一步解釋ILC細胞如何整合復(fù)雜的胞內(nèi)外信號，最終形成對其表型和功能的嚴格控制，參與全身性或局部組織的炎癥及穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。

2 T細胞亞群分化與功能

2.1 Th17細胞與自身免疫性疾病 自身反應(yīng)性CD4+T細胞對自身組織細胞的攻擊是自身免疫性的疾病的重要原因之一，而Th17異常活化被證明與多種自身免疫性疾病密切相關(guān)。近期研究進一步解析了感染或自身免疫性炎癥狀況下Th17細胞的活化和調(diào)控機制，發(fā)現(xiàn)微生物感染的機體細胞發(fā)生凋亡后能向T細胞提呈MHCⅡ類分子-抗原肽復(fù)合物，從而誘導(dǎo)自身反應(yīng)性Th17細胞活化，促進自身反應(yīng)性炎癥應(yīng)答和抗體產(chǎn)生[47]。此外，科學(xué)家在兩種自身免疫性疾病——SLE和自身免疫性腎炎中具體研究了Th17細胞的動態(tài)分布和功能調(diào)控，發(fā)現(xiàn)SLE病人來源的上皮細胞所表達的CD95L在金屬蛋白酶剪切后生成cl-CD95L，cl-CD95L能促進Th17細胞遷移并抑制Treg細胞生成。cl-CD95L介導(dǎo)的Th17細胞遷移依賴于CD95的CID(Calcium-inducing domain)結(jié)構(gòu)域和磷脂酶C1的SH3(Src homology 3)結(jié)構(gòu)域的相互作用，因此中和CD95介導(dǎo)的上述非凋亡信號可能成為潛在的SLE治療手段[48]。此外，在抗中性粒細胞胞漿抗體(Antineutro-phil cytoplasmatic antibody，ANCA)相關(guān)性腎炎病人的腎組織分布大量Th17細胞。在小鼠中誘導(dǎo)腎炎后，小腸Th17細胞依賴CCL20/CCR6信號及S1P受體1向腎遷移。因此小腸可能是自身免疫性腎炎的Th17細胞的“儲備庫”，靶向該儲備庫可能為相關(guān)自身免疫性疾病提供治療手段[49]。國內(nèi)方面，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院董晨團隊發(fā)現(xiàn)MicroRNA-183-96-182簇(miR-183C)通過抑制轉(zhuǎn)錄因子FOXO1的水平促進了致病性Th17細胞的生成和活化。該研究提出了致病性Th17細胞功能調(diào)控新機制，相關(guān)研究成果發(fā)表在Immunity雜志上[50]。

2.2 Treg細胞與免疫穩(wěn)態(tài) 調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell，Treg)通過發(fā)揮免疫抑制功能在維持免疫耐受、抑制免疫疾病中發(fā)揮重要作用。Treg細胞的分化成熟和功能活化受到抗原提呈細胞、細胞因子、信號蛋白、轉(zhuǎn)錄因子、染色質(zhì)調(diào)控因子等多種外源性或內(nèi)源性信號的調(diào)控。近期研究進一步揭示了Treg細胞功能調(diào)控的細胞和分子機制。外源性信號方面，凋亡的上皮細胞暴露出的磷脂酰絲氨酸能抑制DC分泌IFN-β，從而抑制共生菌誘導(dǎo)的Treg細胞增殖，破壞組織穩(wěn)態(tài)[51]。此外，IL-2/IL-2R信號對于促進Treg細胞獲得免疫抑制功能、抑制CD8+T細胞活化功能發(fā)揮重要作用[52]。內(nèi)源性信號方面，自身抗原的親和力的高低將Treg細胞分為兩個亞亞群——對自身抗原高親和力的TriplehiTreg細胞能抑制體內(nèi)淋巴細胞增殖，而自身抗原親和力低的TripleloTreg細胞則通過促進誘導(dǎo)性Treg細胞生成抑制結(jié)腸炎發(fā)生[53]。自噬能控制Treg細胞的代謝通路和功能穩(wěn)定。自噬基因Atg7及Atg5缺失能上調(diào)Treg細胞表達mTORC1和發(fā)生糖酵解，抑制Treg穩(wěn)定性和功能，一方面觸發(fā)炎癥性疾病的發(fā)生，另一方面激活免疫系統(tǒng)而產(chǎn)生對腫瘤的抵抗能力[54]。此外，線性泛素化鏈組裝復(fù)合物SHARPIN與K63連接的多聚泛素鏈結(jié)合，抑制TCRζ鏈與Zap70的結(jié)合，增強Treg細胞數(shù)量和功能，維持免疫穩(wěn)態(tài)和耐受[55]；磷酸酶PP2A能與mTOR代謝激酶通路蛋白相互作用并抑制mTORC1活性，維持Treg細胞的免疫抑制功能和免疫穩(wěn)態(tài)[56]。

2.3 TFH、TFR與TFC 濾泡輔助性T細胞(T follicular helper cells，TFH)是一群定位于淋巴濾泡并促進B細胞應(yīng)答的新型T細胞亞群，由于其在體液免疫中的重要作用，對其分化機制、功能特點的研究受到科學(xué)家關(guān)注。近期研究進一步挖掘了內(nèi)源性的信號通路、轉(zhuǎn)錄因子及外源性的蛋白、病原刺激在TFH分化發(fā)育和功能調(diào)控中的作用。如，ICOS-TBK1信號通路對于促進TFH定向發(fā)育發(fā)揮重要作用，該相互作用依賴于ICOS的TRAF樣保守基序[57]；活化型白細胞功能相關(guān)抗原1(Leukocyte function-associated antigen-1，LFA-1)在TFH細胞高表達，促進轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6表達和TFH細胞分化和功能[58]。轉(zhuǎn)錄因子Id2則能抑制TFH細胞分化而促進Th1細胞分化[59]。通過篩選人類蛋白文庫，研究者還發(fā)現(xiàn)activin A 能有效調(diào)控人TFH細胞的分化發(fā)育。activin A 能調(diào)控與TFH細胞相關(guān)的多個基因的表達，通過調(diào)控SMAD2和SMAD3信號促進TFH生成，該過程可被藥物抑制劑所拮抗。因此，activin A可能作為外源刺激物應(yīng)用于靶向TFH細胞的治療手段的研發(fā)[60]。此外，腸道共生菌分節(jié)絲狀菌(Segmented filamentous bacteria，SFB)能通過轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6誘導(dǎo)派氏集合淋巴結(jié)的TFH細胞分化和遷移，增強全身性TFH細胞應(yīng)答及自身抗體的產(chǎn)生，促進關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[61]。

TFH細胞對生發(fā)中心B細胞應(yīng)答發(fā)揮重要調(diào)控作用。最新研究表明，該過程伴隨著TFH在轉(zhuǎn)錄調(diào)控及表型和功能特征上的持續(xù)變化。在應(yīng)答初期，TFH細胞分泌IL-21，表達轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6，作用于高親和力B細胞克隆；而隨著生發(fā)中心形成，TFH不再分泌IL-21而分泌IL-4，高表達共刺激分子CD40L，高表達轉(zhuǎn)錄因子Blimp-1并促進B細胞產(chǎn)生抗體[62]，這提示了TFH發(fā)揮促進B細胞應(yīng)答的時空調(diào)控機制。

濾泡調(diào)節(jié)性T細胞(Follicular regulatory T cells，TFR cells)能夠抑制TFH細胞介導(dǎo)的抗體應(yīng)答，但其機制尚不明了。最新研究表明，TFR細胞誘導(dǎo)了TFH細胞和B細胞形成特殊的、持續(xù)性的抑制狀態(tài)，使其關(guān)鍵性效應(yīng)分子和代謝通路受到抑制。IL-21可以終止TFR的抑制性作用[63]。表觀遺傳學(xué)機制可能在其中發(fā)揮作用，其具體的分子機制還有待深入研究。

國內(nèi)方面，第三軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所葉麗林團隊在Nature雜志也報道了一群定位于淋巴濾泡CXCR5+CD8+T細胞在抗病毒感染過程中的關(guān)鍵性作用及轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控機制[64]。之后，國外的另一個團隊在Nature Immunology雜志也報道了這群細胞的存在[65]。這群定位于B細胞淋巴濾泡的CTL表達CXCR5，并能殺傷受病毒感染的TFH和B細胞，因此被命名為濾泡殺傷性T細胞(Follicular cytotoxic T cells，TFC)。TFC細胞分化依賴于轉(zhuǎn)錄因子Bcl6、E2A 和TCF-1，受到轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子 Blimp1、Id2和Id3的抑制。Blimp1和E2A直接上調(diào)趨化因子受體Cxcr5的表達，并與Bcl6、TCF-1共同調(diào)控TFC細胞的發(fā)育。TFC細胞與TFH細胞在調(diào)控B細胞應(yīng)答過程中存在怎樣的相互關(guān)聯(lián)，如何影響局部免疫微環(huán)境還有待進一步研究。

3 染色質(zhì)修飾與免疫調(diào)控

免疫系統(tǒng)的正常工作本質(zhì)上依賴于一系列相關(guān)基因在特定時空狀態(tài)下的開放或關(guān)閉，因此基因表達的調(diào)控決定了機體能否針對環(huán)境中的病原體或危險信號啟動合適的免疫應(yīng)答。多種染色質(zhì)修飾手段，如DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA、染色質(zhì)重塑、染色體3D結(jié)構(gòu)等能夠通過影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能進而調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄表達，影響眾多免疫細胞或分子事件。從染色質(zhì)修飾的角度解析天然免疫及適應(yīng)性免疫的應(yīng)答與調(diào)控機制成為近年來的研究熱點。如，拓撲異構(gòu)酶1(Topoisomerase 1，Top1)能促進RNA聚合酶Ⅱ的轉(zhuǎn)錄活性而誘導(dǎo)一系列病毒感染應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄表達，而抑制Top1能夠影響上述基因的染色質(zhì)重塑，影響機體抗流感病毒、埃博拉病毒、細菌感染的免疫應(yīng)答[66]。去泛素化酶Trabid通過介導(dǎo)組蛋白去甲基化酶Jmjd2d的去泛素化維持其穩(wěn)定，進而促進TLR誘導(dǎo)的IL12和IL23基因啟動子區(qū)的組蛋白修飾，上調(diào)IL12和IL23基因表達，促進炎性T細胞活化及自身免疫性炎癥[67]。OX40能夠活化NF-κB家族成員RelB，進而招募組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶G9a和SETDB1結(jié)合到IL17基因位點，誘導(dǎo)抑制性的H3K9組蛋白修飾，最終抑制IL17表達及EAE進展[68]。

非編碼RNA，尤其是長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA，lncRNA)在免疫細胞發(fā)育和免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮著重要的作用。lncRNA能與DNA、RNA及蛋白質(zhì)等多種成分發(fā)生復(fù)雜的相互作用，從調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能、DNA轉(zhuǎn)錄活化、RNA合成和穩(wěn)定或蛋白質(zhì)活性和修飾等不同水平影響免疫細胞活動，進而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)發(fā)育及免疫細胞功能。近期研究發(fā)現(xiàn)，lincRNA-EPS是一個抑制炎癥性基因的重要lncRNA。 lincRNA-EPS定位于免疫應(yīng)答基因(Immune response genes，IRGs)的調(diào)節(jié)性區(qū)域，通過且3′ 端的CANACA 結(jié)構(gòu)域與hnRNPL蛋白相互作用，控制核小體重塑并抑制IRGs在基礎(chǔ)水平及TLR4刺激后的表達。與此相一致的是，lincRNA-EPS基因缺陷小鼠與野生型相比在內(nèi)毒素刺激后表現(xiàn)出過度的炎癥反應(yīng)，死亡率增加[69]。此外，研究者從針對慢性炎癥性疾病乳糜瀉(Celiac disease，CeD)的全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association study，GWAS)中發(fā)現(xiàn)了一個攜帶CeD相關(guān)單核苷酸多態(tài)性位點(Single nucleotide polymorphisms，SNP)的lncRNA——lnc13。lnc13通過調(diào)節(jié)hnRNPD與染色質(zhì)的結(jié)合，抑制炎癥性基因的表達，從而維持細胞穩(wěn)態(tài)。而NF-κB活化能夠通過Dcp2降解lnc13，從而使原本受lnc13抑制的炎性基因表達上調(diào)。在CeD疾病狀況下lnc13表達明顯下調(diào)，且與hnRNPD結(jié)合下降，提示lnc13表達下降及功能失調(diào)可能與炎癥性疾病密切相關(guān)[70]。然而lncRNA為何能調(diào)控實現(xiàn)基因的選擇性和特異性，如何定位到特殊的基因位點，其與DNA、RNA、蛋白之間如何發(fā)生復(fù)雜的相互作用尚有待進一步研究。

國內(nèi)方面，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院曹雪濤團隊發(fā)現(xiàn)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶Dnmt3a依賴DNA甲基化功能可以拮抗HDAC9遠端啟動子區(qū)的H3K27me3水平，從而促進HDAC9的表達，繼而HDAC9在胞漿促進TBK1去乙酰化及活化，促進IRF-3磷酸化和 Ⅰ 型干擾素的產(chǎn)生[71]。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡小玉團隊發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子Hes1能夠抑制信號誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄延長復(fù)合體P-TEFb的招募及RNA聚合酶 Ⅱ 的磷酸化，從而抑制炎癥誘導(dǎo)的Cxcl1基因表達和中性粒細胞趨化，最終抑制炎癥性應(yīng)答[72]。復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院劉光偉團隊發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙酰化酶SIRT1抑制Th9細胞分化及抗腫瘤免疫和過敏性氣道炎癥，相反mTOR-HIF1α信號介導(dǎo)的糖酵解代謝通路能促進Th9細胞分化而促進抗腫瘤免疫，其具體分子機制還有待深入研究[73]。上述研究成果發(fā)表在Nature Immunology、Immunity等雜志上。

4 代謝與免疫調(diào)控

免疫細胞自身的代謝特點及其機體代謝網(wǎng)絡(luò)對免疫應(yīng)答的調(diào)控是近年來免疫學(xué)研究的另一熱點領(lǐng)域。一方面，免疫系統(tǒng)通過作用于脂肪細胞、肝細胞、胰島細胞等影響機體代謝，另一方面代謝分子或產(chǎn)物通過多種機制對免疫細胞的功能命運產(chǎn)生重要影響。不同的免疫細胞選擇特定的代謝途徑以發(fā)揮特征性的免疫功能。最新研究表明，在巨噬細胞中，NOX4依賴的脂肪酸氧化(Fatty-acid oxidation，F(xiàn)AO)能夠促進NLRP3炎性復(fù)合體活化，而靶向NOX4的藥物抑制劑能有效抑制NLRP3活化[74]。FAMIN與脂肪酸合成酶(Fatty acid synthase，F(xiàn)ASN)形成的復(fù)合物能觸發(fā)高水平的脂肪酸氧化、糖酵解及ATP再生，從而促進炎性復(fù)合體活化、活性氧(Reactive oxygen species，ROS)生成及巨噬細胞的殺菌活性。這可能解釋了FAMIN蛋白的兩個單核苷酸變異與某些自身免疫性疾病的相關(guān)性[75]。此外，IL-4誘導(dǎo)的M2巨噬細胞表現(xiàn)出FAO和氧化磷酸化(Oxidative phosphorylation，OXPHOS)活化，以及依賴于mTORC2-IRF4信號產(chǎn)生葡萄糖利用增強，這些過程對于M2巨噬細胞活化發(fā)揮重要作用[76]。在漿細胞樣樹狀突細胞(plasmacytoid dendritic cell，pDC)中，TLR9刺激誘導(dǎo)分泌的Ⅰ型IFN能夠自分泌作用于pDC本身，增強胞內(nèi)FAO和OXPHOS，促進pDC活化[77]。

T細胞在接受抗原刺激后快速增殖活化，并在不同細胞因子作用下向不同T細胞亞群分化，與之相適應(yīng)的是在不同T細胞亞群或活化階段中的特征性的代謝模式。T細胞的快速活化依賴于代謝通路向有氧糖酵解的轉(zhuǎn)變。脂質(zhì)激酶PI(3)K(phosphatidylinositol-3-OH kinase)、絲蘇氨酸激酶Akt 及代謝檢查點激酶復(fù)合物mTORC1能誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白Glut1表達及有氧糖酵解，促進效應(yīng)T細胞增殖及活化。近期研究顯示，TLR介導(dǎo)的炎癥信號及Foxp3能夠相互拮抗，控制Treg細胞中的PI(3)K-Akt-mTORC1信號及有氧糖酵解，調(diào)控Treg細胞的增殖和抑制性功能[78]。此外，mTORC1、mTORC2及葡萄糖代謝對于TFH細胞分化及生發(fā)中心反應(yīng)發(fā)揮關(guān)鍵作用。共刺激分子ICOS活化mTORC1和mTORC2促進糖酵解及脂肪生成，而葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1介導(dǎo)的葡萄糖代謝能夠促進TFH功能[79]。

對于記憶性T細胞的代謝特征的了解尚不深入。近期研究顯示，TCR信號活化后，初始CD8+T細胞活化后能夠生成兩類具備不同代謝特征及功能特點的子代細胞。一類具有較高的mTORC1及糖酵解活性，表達更高的效應(yīng)分子；而另一類具有較低的mTORC1而脂肪代謝增強，表達更高的抗凋亡分子并表現(xiàn)出長期存活能力[80]。此外，糖酵解對記憶性CD8+T細胞的分化及長期存活的記憶性-效應(yīng)性CD8+T細胞的生成具有重要意義[81]。全身性細菌感染數(shù)小時內(nèi)血清中還會出現(xiàn)乙酸大量聚集，而這些增加的乙酸能夠被記憶性CD8+T細胞攝入，增加其胞內(nèi)GAPDH酶的乙酰化和活化，增強糖酵解，進而促進記憶性CD8+T細胞的功能[82]。

這些研究揭示了免疫系統(tǒng)如何能夠?qū)C體代謝變化和免疫細胞功能變化緊密連接，快速適應(yīng)胞內(nèi)代謝變化，調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答。而免疫細胞的代謝紊亂與免疫相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)。在膿毒癥病人免疫應(yīng)答初期存在從氧化磷酸化向有氧糖酵解的轉(zhuǎn)變。阻斷代謝通路能增加小鼠真菌感染的死亡率，而膿毒癥免疫崩潰病人分離的免疫細胞也存在糖酵解和氧化代謝的明顯缺陷。重組IFN-γ治療能夠部分挽救患者體內(nèi)的免疫代謝缺陷。這提示靶向受損的能量代謝通路可能成為治療膿毒癥的手段[83]。此外，腫瘤細胞能通過T細胞代謝紊亂影響機體抗腫瘤免疫應(yīng)答。如卵巢癌細胞通過限制T細胞糖酵解而降低T細胞甲基化轉(zhuǎn)移酶EZH2的表達，進而損毀T細胞的抗腫瘤免疫功能[84]。這為揭示腫瘤免疫逃逸機制提供了全新的思路。

5 免疫疾病發(fā)病機制及防治策略

值得一提的是，近年來國內(nèi)團隊在傳統(tǒng)獨特研究體系的基礎(chǔ)之上，立足中國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)實際需求和資源優(yōu)勢，將基礎(chǔ)免疫學(xué)研究與臨床疾病防治緊密連接，在感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等嚴重危害我國國民健康的重大疾病的免疫學(xué)機制與治療等方向取得可喜進展，形成了原創(chuàng)性的學(xué)術(shù)觀點并發(fā)現(xiàn)了突破性的防控策略。以下我們將著重介紹過去的一年中，我國免疫學(xué)在免疫疾病發(fā)病機制及防治策略研究方面取得的代表性進展。

5.1 感染性疾病 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)田志剛團隊揭示了乙型肝炎病毒(HBV)誘導(dǎo)免疫逃逸的新機制。他們發(fā)現(xiàn)HBV持續(xù)感染能持續(xù)誘導(dǎo)的肝臟CD4+T細胞分泌IFN-γ，進而促進肝臟巨噬細胞分泌CXCL9，使得抗病毒CD4+T細胞駐留于肝臟繼而發(fā)生凋亡，誘導(dǎo)免疫耐受。IFN-γ缺失能打破免疫耐受而引發(fā)強烈的CD4+T細胞介導(dǎo)的抗HBV免疫應(yīng)答。該研究揭示了肝臟誘導(dǎo)全身免疫耐受的新機制，也為靶向IFN-γ開發(fā)HBV治療性疫苗提供了新的思路，研究成果發(fā)表在Journal of Experimental Medicine雜志上[85]。

中國科學(xué)院微生物研究所高福團隊報道了埃博拉病毒糖蛋白GP結(jié)合它的內(nèi)吞受體Niemann-Pick C1(NPC1)的機制。他們確定了埃博拉病毒處于待發(fā)狀態(tài)的病毒糖蛋白(GPcl)結(jié)合NPC1的C結(jié)構(gòu)域(NPC1-C)的晶體結(jié)構(gòu)，證實NPC1-C利用兩個突出的環(huán)狀結(jié)構(gòu)占據(jù)了GPcl頭部的疏水性空腔。在酶融合和NPC1-C結(jié)合條件下，GPcl發(fā)生構(gòu)象改變而觸發(fā)膜融合。該研究為埃博拉病毒入侵晚期內(nèi)體提供了結(jié)構(gòu)學(xué)機制解釋，為設(shè)計阻止病毒入侵的治療抑制劑奠定了分子基礎(chǔ)，相關(guān)成果發(fā)表于Cell雜志[86]。之后，清華大學(xué)顏寧團隊報道了NPC1與埃博拉病毒表面融合蛋白復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，為深入理解NPC1介導(dǎo)的膽固醇轉(zhuǎn)運和埃博拉病毒入侵提供了重要線索，相關(guān)成果發(fā)表在Cell雜志上[87]。

5.2 自身免疫性疾病 北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕科栗占國團隊報道了IL-2調(diào)控免疫平衡治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)的最新成果。低劑量重組人IL-2能夠選擇性升高Treg細胞、降低致炎性的TFH細胞及Th17細胞，而不影響Th1和Th2細胞，最終改善SLE病人體內(nèi)的免疫失衡，顯著降低SLE病情指標。該研究首次報道了低劑量IL-2對SLE的治療作用，為自身免疫性疾病治療帶來了新的思路，研究成果發(fā)表在Nature Medicine雜志上[88]。

5.3 腫瘤 中科院上海生科院許琛琦團隊發(fā)現(xiàn)抑制膽固醇酯化能夠增強CD8+T細胞的抗腫瘤活性。他們發(fā)現(xiàn)抑制膽固醇酯化酶ACAT1能夠增加細胞質(zhì)膜上的膽固醇水平，從而促進T細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和殺傷過程。ACAT1的小分子抑制劑阿伐麥布(Avasimibe)在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果，組合使用阿伐麥布和免疫檢查點阻斷藥物的抗PD-1抗體表現(xiàn)出更好的抑制腫瘤進展的療效。該研究從一個新角度研究了CD8+T細胞的抗腫瘤效應(yīng)，并提示了一種潛在的癌癥免疫治療藥物，相關(guān)成果發(fā)表在Nature雜志上[89]。第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所曹雪濤團隊發(fā)現(xiàn)腫瘤來源的外泌體(Exosomes)調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的新機制。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤外泌體來源的RNA能夠明顯上調(diào)肺泡Ⅱ型上皮細胞的TLR3及趨化因子表達，促進中性粒細胞募集，進而促進肺轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成。腫瘤外泌體來源的RNA、肺上皮細胞TLR3以及中性粒細胞這一調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的發(fā)現(xiàn)為深入認識腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成以及腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性提供了新的視角，為腫瘤治療尤其是腫瘤轉(zhuǎn)移的防治提供了新的靶點，相關(guān)研究成果發(fā)表在Cancer Cell雜志上[90]。

6 結(jié)語

可以看出，近年來國內(nèi)外免疫學(xué)研究在基礎(chǔ)理論和臨床應(yīng)用的各個領(lǐng)域迅猛發(fā)展，在生物高科技產(chǎn)業(yè)和藥物研制開發(fā)產(chǎn)業(yè)中的巨大價值日益顯現(xiàn)，在推動生命科學(xué)理論進步、尋找疾病防治新舉措以及促進生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)整體發(fā)展中發(fā)揮舉足輕重的作用。特別是國內(nèi)免疫學(xué)研究經(jīng)過傳統(tǒng)優(yōu)勢領(lǐng)域的長期沉淀以及前沿交叉方向的不斷探索在近年來也表現(xiàn)出迅猛發(fā)展勢頭，在多個方向取得了原創(chuàng)性高水平成果，得到了國際同行的認可和關(guān)注。相信未來隨著高通量測序、單細胞測序技術(shù)、可視化技術(shù)等前沿技術(shù)體系的發(fā)展以及免疫學(xué)與遺傳學(xué)、生物化學(xué)、表觀遺傳學(xué)、生物物理學(xué)等學(xué)科的有機融合，免疫學(xué)研究將在解決生命科學(xué)根本重大科學(xué)問題上取得更大突破，為人類重大疾病的診斷與防治帶來新的希望，也為生物高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展創(chuàng)造新的生長點。

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[收稿2016-12-10]

(編輯 許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.01.001

R392

A

1000-484X(2017)01-0001-10