銀苓消腫丸治療濕熱痹阻型類風濕關節炎臨床療效及安全性觀察*

武 曄，王曉磊 ， 姜淑華，胡麗偉，平利峰

1.河北省滄州中西醫結合醫院骨科(滄州061000)，2.河北省滄州中西醫結合醫院風濕免疫科(滄州061000)

銀苓消腫丸治療濕熱痹阻型類風濕關節炎臨床療效及安全性觀察*

武 曄1，王曉磊2△， 姜淑華2，胡麗偉2，平利峰2

1.河北省滄州中西醫結合醫院骨科(滄州061000)，2.河北省滄州中西醫結合醫院風濕免疫科(滄州061000)

目的：觀察銀苓消腫丸治療濕熱痹阻型類風濕關節炎的臨床療效及安全性。方法：100例類風濕關節炎(濕熱痹阻型)的患者隨機分為兩組，每組50例。對照組口服來氟米特加甲氨蝶呤治療；觀察組在對照組的基礎上加用銀苓消腫丸。觀察兩組在治療前后中醫證候療效、中醫臨床癥狀積分、ACR20、ACR50、IL-1、IL-6、BAFF的變化，同時觀察血常規、肝腎功能等安全性指標的變化以了解其臨床應用安全性。結果：觀察組能明顯降低中醫臨床癥狀積分(P<0.05)，尤其在麻木、腫脹等癥狀改善來講，表現差異尤為顯著。治療1年后觀察組ACR20、ACR50分別為84%、76%顯著高于對照組76%、62%(P<0.05)。銀苓消腫丸能夠更好降低IL-1、IL-6、BAFF含量，能夠顯著減輕和緩解患者的臨床癥狀。兩組在肝腎功能等安全性指標的比較中無明顯差異，提示安全性療效兩組相當。結論：在聯合慢作用藥基礎治療上加用銀苓消腫丸治療濕熱痹阻型類風濕關節炎改善腫脹、麻木等中醫證候有良好效果，并有較好的臨床療效及安全性。

類風濕性關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)是常見的自身免疫性疾病，臨床癥狀主要以關節和滑膜發生病變為主[1]，且在活動期未引起重視及正規治療，可影響軟骨、骨及周圍結締組織的炎癥反應，出現關節腫痛、活動受限，同時也會引起呼吸系統、心腦血管系統受損，其中呼吸系統中的肺部疾病較為明顯。從中醫角度來看，RA屬于“痹證”范疇，最常見類型為濕熱痹阻型，本文研究銀苓消腫丸聯用西藥對濕熱痹阻型RA的臨床療效及用藥安全，現報告如下。

材料與方法

1 一般資料 收集2015年3月至2016年3月我院收治的100例濕熱痹阻型類類風濕關節炎(RA)患者，納入標準：①所有患者均符合中西醫診斷標準，西醫診斷標準參考美國風濕病學會RA分類標準[2]。中醫診斷標準參考《中醫病癥診斷療效標準》[3]中關于濕熱痹阻型“痹癥”的描述，具體標準如下：關節或肌肉局部紅腫，灼熱，疼痛，有重著感。次癥：發熱，口渴不欲飲，步履艱難，尿黃，煩悶不安。舌脈：舌質紅，苔黃膩，脈濡數或滑數。②患者年齡超過18歲，低于65歲。③心、肝、腎等臟器功能正常。④患者無精神意識障礙。⑤征得患者及其家屬同意，并簽署知情同意書。⑥入組前一個月內未接受相關治療。排除標準：①患者的RA未處于活動期，機體的類風濕因子等指標正常。②長期服用激素類藥物的患者。③年齡不在18～65歲之間及妊娠婦女。④合并患有血液疾病和高血壓等疾病的患者。⑤患者依從性差。按照隨機數字法將所有患者分為觀察組和對照組。觀察組50例，男19例，女31例；年齡17～64歲，平均 (45.1±13.1)歲；病程6個月至19年，平均(6.69±5.68)年。對照組50例，男17例，女33例；年齡1～65歲，平均 (43.9±11.9)歲；病程6個月至17年，平均(6.72±5.02)年。兩組患者的基線資料差異無統計學意義 (P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 對照組：飯后口服10 mg來氟米特，2次/d；同時口服10 mg甲氨蝶呤(國藥準字H14022462)，每周晚1次。觀察組：在對照組基礎上增加服用銀苓消腫丸(由金銀花、薏苡仁、紫花地丁、當歸、川芎、地黃、茯苓、車前子、川木通、桑枝、秦艽、牛膝組成，國藥準字Z20050784)，銀苓消腫丸由河北省滄州中西醫結合醫院制劑室提供。用法：每次6 g，飯后口服， 3次/d。前后觀察1年，在治療前后均觀察并記錄相關指標。

3 觀察指標 ①觀察患者的臨床療效，包括晨僵、腫痛及麻木等癥狀；②詳細記錄并統計分析患者的中醫臨床癥狀積分；③采用疼痛視覺模擬評分(VAS)對患者的疼痛感進行評分。應用Westergren法測定患者的血沉情況；采用單向免疫擴散法測定患者血清中C反應蛋白(CRP)水平；應用乳膠凝集試驗法測定類風濕因子滴度(RF)水平。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清中IL-6、IL-1、BAFF水平。同時密切關注患者用藥后的不良反應。分別于治療前后，詳細記錄所有患者的關節基本情況，如腫脹數目、壓痛數目及其功能等。

4 療效標準 中醫證候療效判定標準：患者的臨床療效評價標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]，分為四個級別，痊愈：臨床癥狀消失或基本消失，中醫證候積分減少率超過95%，相關檢測指標恢復正常；顯效：臨床癥狀明顯改善，中醫證候積分減少率超過70%，而低于95%，相關檢測指標明顯改善；有效：臨床癥狀好轉，中醫證候積分減少率超過30%，而低于70%，相關檢測指標改善；無效：臨床癥狀無任何改善，甚至加重，中醫證候積分減少率低于30%，相關檢測指標無改善。RA病情改善ACR標準：RA病情改善ACR標準采用美國風濕病學會推薦的ACR20、ACR50。ACR20定義為關節腫脹及觸痛關節數目改善情況為20%，另外以下5個指標中3個指標的改善情況達20%：患者自身評估、醫師的整體評估疾病、患者評估疼痛程度、活動期檢測指標水平及關節喪失程度。ACR50的定義類比ACR20。

結 果

1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效對比[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

2 兩組臨床癥候療效比較 兩組臨床癥候治療后均比治療前改善明顯，且觀察組改善更為明顯，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后臨床癥候比較

注：與同組治療前對比,*P<0.05；與對照組治療后對比,#P<0.05

3 兩組ACR20、ACR50比較 兩組患者0月、12月ACR20、ACR50比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

4 兩組治療前后IL-1、IL-6、BAFF含量等指標的對比 兩組治療后ESR、CRP、IL-1、IL-6、BAFF與治療前比較均有明顯下降，差異均有統計學意義(P<0.05)。且觀察組ESR、CRP、IL-1、IL-6、BAFF的下降程度更優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表3 兩組患者0月、12月ACR20、ACR50比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

表4 兩組治療前后各指標的對比

注：與同組治療前對比,*P<0.05；與對照組治療后對比,#P<0.05

5 兩組患者不良反應比較 銀苓消腫丸聯合西藥觀察組出現3例不良反應，主要表現為腹瀉、胃痛或皮疹，程度輕，發生率為6%；對照組出現4例不良反應，主要表現為胃痛、白細胞水平輕度下降、惡心嘔吐、轉氨酶升高等，程度輕，發生率為8%，患者的腎功能未受損。兩組不良反應發生率之間的差異無統計學意義 (P>0.05)。

討 論

RA的發病原因眾多，但是其具體致病原因尚未明確。總的來說，RA是在受到遺傳因素影響的基礎上，加上外界因素誘發的疾病[5]。另外，生活環境、性別、氣候對于RA的形成和發展具有緊密聯系。隨著最近幾十年對T細胞譜系認識程度的加深，臨床醫生對于RA的病理機制的研究飛速發展。目前大多數專家認為RA是由于抗原呈遞細胞和CD4+T細胞相互作用導致的，近年來的研究認為,細胞因子網絡是RA病理破壞過程的關鍵環節，其中起主要作用的是白介素l(IL-l)和白介素6(IL-6)，兩者參與RA的形成與發展，并誘導滑膜血管翳的形成[5-6]。此外，大量的動物實驗研究證實B淋巴細胞與自身免疫性關節炎密切相關[7-8]，其中的代表藥物利妥昔單抗治療難治性RA療效顯著，表明B淋巴細胞對于RA的發病具有重要意義。B淋巴細胞刺激因子(BAFF)是B 淋巴細胞共刺激因子的一種，對于B淋巴細胞的增殖和分化及體液免疫具有重要作用[9]，美國風濕病學會在2009年對治療RA提出推薦治療方案:早期應用MTX，尤其近2年重新提出作為類風濕首選藥物或以此藥為基礎進行聯合治療[6]。甲氨蝶呤能明顯抑制T淋巴細胞的功能，尤其抑制抗體生成及細胞免疫。來氟米特(LEF)通過抑制絡酸激酶的活性來抑制T細胞的激活和增值，同時具有抗炎作用，已成為治療RA的公認療法[10]。

類風濕關節炎屬中醫“痹病”的范疇，是由于風、濕、寒、熱等外邪侵襲機體，使經絡閉阻，從而影響氣血的正常運行，誘發關節處出現酸痛、屈伸不利或腫大變形等癥狀。痹病的發生多與素體肝腎虧虛，復感風寒濕邪或風濕熱邪有關。對于痹癥濕熱痹阻型的治療，多以祛風濕藥中的祛風濕熱藥為主，輔以活血化瘀藥和補虛藥，是中醫治療痹癥濕熱痹阻型的基本配伍規律[4]，銀苓消腫丸即符合該配伍規律。方中金銀花味甘，性寒，清熱解毒，且有輕宣疏散之效；薏苡仁味甘、淡，性微寒，清熱利濕、通絡宣痹、健脾，常用于風濕痹痛、筋脈攣急；紫花地丁味苦，性寒，功擅清熱解毒，當歸、川芎養血活血通脈；川木通利水通淋，通血脈、利濕熱，可用于濕熱痹癥，但用量不宜過大；地黃味甘、苦，性寒，清熱涼血、養陰生津；茯苓味甘、淡，性平，利水滲濕、健脾化痰；車前子味甘、性寒，利水滲濕、止痛、除濕痹；桑枝味苦，性平，祛風通絡止痛，常用于風濕痹痛、四肢拘攣，尤宜于上肢痹痛；秦艽味苦、辛，性微寒，可以祛除風濕、舒筋活絡、清熱，可以用于治療風濕痹痛或關節痙攣，不論新久，偏寒偏熱，均可配伍應用；牛膝味苦、酸，性平，補肝腎、強腰膝、引火下行，通血脈而利關節。全方共奏清熱利濕、活血化瘀、消腫止痛之功。方中以祛風濕熱藥為主，輔以補肝腎、活血化瘀、清熱解毒之品。總之，諸藥配伍起到濕熱除，氣血暢，痹自除、腫漸消之效。

本研究中對照組使用甲氨蝶呤聯合來氟米特治療，保證了RA的基礎治療。研究結果提示，在西藥治療基礎上聯合銀苓消腫丸具有較好的臨床療效。本次研究發現，與對照組相比，觀察組患者的總有效率和臨床相關指標明顯改善，另外，經過1年的治療后，表4中兩組RA患者血清中IL-1、IL-6和BAFF的水平顯著低于治療前，同時ESR、CRP水平與治療前比較也降低。從血清中IL-1、IL-6和BAFF的水平和ESR、CRP水平也可看出，這些細胞因子和炎癥因子水平明顯下降，揭示銀苓消腫丸通過降低IL-1、IL-6和BAFF的表達水平，從而發揮抗炎和抗風濕的功效，同時也說明其作用機制與下調相關因子的表達相關。在治療過程中及時檢測這些指標可以對藥物的療效進行初步掌握，并有利于制訂個體化治療方案。

[1] 劉雪濤,李 慶.類風濕性關節炎治療藥物進展[J].現代生物醫學進展,2015,15(6):1171-1173,1014.

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[6] 趙 薇,董曉薇,舒 震,等.類風濕性關節炎滑膜細胞中DDR2相互作用蛋白的篩選[J].寧夏醫科大學學報,2015,37(9):1000-1003,1012,封2.

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[8] Tardivel A,Tinel A,Lens S,etal.The anti-apoptotic factorBcl-2 can functionally substitute for the B cell survival butnot for the marginal zone B cell differentiation activity of BAFF[J].Eur J Immunol,2004,34(2):509-518.

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[10] 勞志英,倪立青,張之澧,等.來氟米特治療類風濕關節炎雙盲試驗[J].中國新藥與臨床雜志,2001,20(2):94-97.

(收稿：2016-08-11)

*河北省中醫藥管理局中醫藥類科研計劃課題(2016264)

關節炎, 類風濕/中醫藥療法 濕熱 @銀苓消腫丸

R593.22

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2017.02.024

△通訊作者