嬰幼兒反復喘息的危險因素研究

張景麗，吳會芳，趙 倩，王玉芳，張中平*

·論著·

嬰幼兒反復喘息的危險因素研究

張景麗1，吳會芳1，趙 倩2，王玉芳3，張中平1*

目的 探討嬰幼兒反復喘息的危險因素。方法 選取2015年河北省兒童醫院、河北醫科大學第一醫院、唐山市婦幼保健院收治的由支氣管肺炎引起的反復喘息嬰幼兒453例，其中API陽性患兒152例(API陽性組)，API陰性患兒301例(API陰性組)；選取同期、同年齡在以上3個醫院住院的支氣管肺炎患兒318例作為對照組。采用回顧性分析法，通過查閱病歷收集患兒的臨床資料，包括性別、早產、超重/肥胖、生活環境及母孕期吸煙、應用抗生素及非甾體抗炎藥情況。危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析。結果 3組年齡、性別間差異無統計學意義(P>0.05)；而早產、超重/肥胖、生活環境及母孕期吸煙、應用抗生素及非甾體抗炎藥間差異有統計學意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結果顯示，早產、超重/肥胖、生活在城市及母孕期吸煙、應用抗生素及非甾體抗炎藥是嬰幼兒反復喘息的危險因素(P<0.05)。結論 患兒早產、超重或肥胖、生活在城市及母親孕期吸煙、應用抗生素及非甾體抗炎藥，是嬰幼兒反復喘息的危險因素。

嬰兒；反復喘息；危險因素

張景麗，吳會芳，趙倩，等.嬰幼兒反復喘息的危險因素研究[J].中國全科醫學，2017，20(1)：76-79.[www.chinagp.net]

ZHANG J L,WU H F,ZHAO Q,et al.Risk factors for infants and toddlers with recurrent wheezing[J].Chinese General Practice，2017，20(1)：76-79.

喘息是嬰幼兒期最常見的呼吸道癥狀之一，喘息性疾病的發病率在全球范圍內呈上升趨勢，其中50%～70%可以反復發作[1]。哮喘是一種慢性氣道炎性疾病，這種慢性炎性反應持續存在，當接觸誘因時即會反復出現喘息，需長期藥物控制，占用了大量的醫療資源。哮喘預測指數(API)陽性患兒發展為哮喘的可能性更大，得到了醫務工作者的廣泛關注，而API陰性患兒在喘息性疾病中也占有很大比例，幼齡兒童喘息的疾病負擔較高，臨床上有更多的睡眠障礙和活動受限，以及更頻繁的門急診就診率和住院率，需要對這部分患兒進行危險因素研究，從而預防嬰幼兒反復喘息的發生。本研究通過分析API陽性及陰性反復喘息患兒的臨床資料，探討嬰幼兒反復喘息的危險因素，以期為預防喘息發作提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年河北省兒童醫院、河北醫科大學第一醫院、唐山市婦幼保健院收治的由支氣管肺炎引起的反復喘息嬰幼兒453例，其中API陽性患兒152例(API陽性組)，API陰性患兒301例(API陰性組)；選取同期、同年齡在以上3個醫院住院的支氣管肺炎患兒318例作為對照組。納入標準：(1)年齡28 d～3歲；(2)API陽性、陰性均符合《諸福棠實用兒科學》中API陽性及陰性診斷標準[2]706-722，且1年內喘息4次及以上；(3)符合《諸福棠實用兒科學》中支氣管肺炎診斷標準[2]1253-1262。排除標準：(1)先天性喉、氣管、支氣管異常：先天性喉喘鳴、先天性肺氣腫等；(2)先天性心血管異常、異物吸入、心源性哮喘；(3)縱隔氣道周圍腫物壓迫、胃食管反流、喉返神經麻痹；(4)肺部變態反應性疾病：過敏性肺炎、變態反應性支氣管肺曲霉菌病、肺嗜酸粒細胞增多癥、過敏性肉芽腫等；(5)支氣管肺發育不良、慢性肺部疾病、原發性纖毛運動障礙、囊性纖維化、間質性肺疾病等其他可能引起喘息及增加呼吸道發病風險的疾病。本研究經醫院倫理委員會批準，患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 采用回顧性分析法，通過查閱病歷收集患兒的臨床資料，包括性別、早產(<37周)、超重/肥胖(以實際體質量超過參照人群標準體質量的10%為超重，超過20%為肥胖[2]51)、生活環境及母孕期吸煙(包括主動吸煙和被動吸煙)、應用抗生素及非甾體抗炎藥(藥物使用≥3 d)情況。

2 結果

2.1 3組一般資料比較 對照組平均年齡(1.20±0.60)歲，API陽性組平均年齡(1.22±0.52)歲，API陰性組平均年齡(1.18±0.54)歲。3組年齡間差異無統計學意義(F=0.270，P=0.764)。3組性別間差異無統計學意義(P>0.05)；而早產、超重/肥胖、生活環境及母孕期吸煙、應用抗生素及非甾體抗炎藥間差異有統計學意義(P<0.05)。其中API陰性組與對照組超重/肥胖比較，差異有統計學意義(χ2=7.905，P<0.017)；API陽性組與對照組、API陰性組生活環境比較，差異均有統計學意義(χ2值分別為38.796、28.559，P<0.017)；API陽性組母孕期吸煙、應用非甾體抗炎藥與對照組比較，差異均有統計學意義(χ2值分別為6.769、7.267，P<0.017)；API陽性及陰性組母孕期應用抗生素與對照組比較，差異均有統計學意義(χ2值分別為11.461、12.582，P<0.017，見表1)。

表1 3組一般資料比較〔n(%)〕

注：API=哮喘預測指數

2.2 嬰幼兒反復喘息危險因素的多因素Logistic回歸分析 以是否反復喘息為因變量，以單因素分析有統計學意義的變量為自變量(變量賦值情況見表2)，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，早產、超重/肥胖、生活在城市及母孕期吸煙、應用抗生素及非甾體抗炎藥是嬰幼兒反復喘息的危險因素(P<0.05，見表3)。

表2 變量及賦值情況

表3 嬰幼兒反復喘息危險因素的多因素Logistic回歸分析

Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the risk factors for recurrent wheezing in infants and toddlers

自變量bSEWaldχ2值P值OR95%CI常量027000801140300011310-早產15240655541300204589(1271，16564)超重/肥胖0962026313402<00012617(1564，4381)生活在城市1238021134431<00013447(2280，5212)母孕期吸煙05550220636800121742(1132，2682)母孕期應用抗生素07890279795800052195(1271，3789)母孕期應用非甾體抗炎藥03410171400000451406(1007，1965)

注：-代表無此數據

3 討論

嬰幼兒喘息是一種異質性疾病，可分為3種表型：早期一過性喘息、早期起病的持續性喘息(3歲前起病)、遲發性喘息/哮喘[3]。嬰幼兒早期一過性喘息主要與先天性支氣管肺發育不良、肺功能低下等因素有關，多在3歲后消失；早期起病的持續性喘息主要與病毒感染有關，此部分患兒喘息反復發作，影響患兒身心健康，并對社會及家庭造成巨大的經濟負擔[4]，因此，找出嬰幼兒反復喘息的相關危險因素，幫助臨床制定有效的干預措施，預防喘息發作尤為重要。本研究結果顯示，早產、超重/肥胖、生活在城市及母孕期吸煙、應用抗生素及非甾體抗炎藥是嬰幼兒反復喘息的危險因素。

越來越多的證據表明，胎兒期環境在兒童喘息性疾病中起了關鍵性作用[5]，包括胎兒期煙霧、抗生素、非甾體抗炎藥等的暴露。一項Meta分析認為母親在妊娠期間吸煙會增加嬰幼兒喘息的風險[6]，本研究結果與之相符，吸煙可以導致嬰幼兒的反復喘息。研究表明，其機制為胎兒期間暴露于香煙，可能危害胎盤發育，在胎盤發育過程中改變細胞滋養層增殖與分化的平衡，隨之改變數個細胞因子表達，從而使新生兒免疫反應朝向變態反應性疾病發展[7]。

胎兒期抗生素的暴露在兒童喘息性疾病中的作用是有爭議的。LAPIN等[8]研究表明胎兒期母親應用抗生素是兒童期哮喘的高危因素，但并未增加喘息的發病率。POPOVIC等[9]認為胎兒期抗生素暴露在很大程度上可以作為嬰幼兒喘息的混雜因素，特別是在妊娠期間存在呼吸道感染的情況，且晚期妊娠抗生素的暴露是嬰幼兒喘息的高危因素。本研究證實，胎兒期抗生素暴露不僅是API陽性嬰幼兒反復喘息的風險，也同樣增加了API陰性嬰幼兒反復喘息的發病率，是嬰幼兒反復喘息的危險因素。母親微生物環境對胎兒免疫系統的成熟發展有較大的影響[10-11]。且最近的研究表明，妊娠期間，母親的微生物就開始轉移到胎兒[11-12]，并推測，從母親繼承來的微生物環境參與了后代基因型的塑造，并且微生物的垂直傳播增加了后代與微生物的最佳共生機會。孕婦應用抗生素改變了自身微生態環境，進而影響嬰兒免疫系統的成熟，使Thl/Th2細胞明顯偏移，增加了哮喘的風險[11]。

非甾體抗炎藥是孕婦最常用的藥物之一。在19世紀80年代后期，一些學者認為，非甾體抗炎藥使用的增加可能增加了喘息的流行[13]。本研究證實，母孕期應用非甾體抗炎藥增加了嬰幼兒喘息的發病風險，與以上研究結果一致。但MIGLIORE等[14]控制了喘息/哮喘的一些危險因素，包括母親的受教育水平、吸煙、妊娠期間的傳染病和疾病等情況后，認為母親孕期及兒童期應用非甾體抗炎藥并未增加喘息和哮喘發病率，非甾體抗炎藥的應用可能是喘息和哮喘的一個混雜危險因素。母孕期應用非甾體抗炎藥是否會增加喘息及哮喘的發病率，其機制如何，需要進一步研究。

一項多中心前瞻性縱向研究認為早產是嬰兒喘息的危險因素[15]；此外，一項系統性回顧研究發現，有早產史的嬰幼兒，呼吸系統的易感性高于足月產的嬰幼兒，研究認為早產的嬰幼兒有較高的下呼吸道感染率，包括反復喘息、肺功能的損害、多次住院、增加住院時間[16]。本研究結果亦顯示，早產可增加嬰幼兒反復喘息的發病率，是嬰幼兒反復喘息的危險因素。

國外研究報道男孩比女孩更容易出現喘息性疾病[17]，相比女孩,男孩氣道較窄，對氣源性過敏原有更高的敏感性，在生命早期有更高的IgE水平。然而,盡管男孩喘息的患病率較高，但隨著年齡的增長或到青春期時喘息的發病率逐漸降低[18]。本研究結果顯示，男孩并不是嬰幼兒反復喘息的危險因素。

近年來，全球兒童及成人哮喘發病率急劇增加，與哮喘的變化趨勢一致，超重和肥胖亦呈增高趨勢。研究表明超重及肥胖均能增加兒童哮喘的發病率[19]。本研究結果顯示，超重/肥胖是嬰幼兒反復喘息的危險因素，同時超重/肥胖增加API陰性嬰幼兒喘息發病率的可能性更大。肥胖增加喘息的可能機制是肥胖增高了系統性炎癥，從而導致氣道炎癥和喘息的發生。有證據表明，肥胖導致哮喘控制不佳、急性加重、對糖皮質激素反應不佳[20]。

“衛生假說”指出，過敏性疾病發病率增加的可能原因是目前家庭成員數目逐漸減少及衛生狀況的改善，使家人之間相互感染的幾率降低，幼年時感染率大幅降低，使其免疫系統中Th2細胞占優勢，導致IgE產生增多，易于發生過敏反應[21]，從而使兒童喘息及哮喘的發病率明顯增加。本研究結果顯示，城市生活環境增加了API陽性患兒喘息的發病率，是嬰幼兒反復喘息的危險因素。

綜上所述，患兒早產、超重或肥胖、生活在城市及母親孕期吸煙、應用抗生素及非甾體抗炎藥是嬰幼兒反復喘息的危險因素。因此，應該盡量減少早產，減少母親孕期煙霧的暴露，減少母親孕期生病及抗生素和非甾體抗炎藥的應用，控制兒童的體質量及進行適量必要的農村生活，從而降低喘息的發病率。

作者貢獻：張景麗、張中平進行試驗設計與實施、撰寫論文并對文章負責；張景麗進行論文修訂；吳會芳、趙倩、王玉芳進行試驗實施、評估及資料收集、統計分析；張中平進行質量控制與審校。

本文無利益沖突。

[1]王平.潮氣呼吸肺功能檢測對嬰幼兒喘息性疾病的診斷價值[J].實用心腦肺血管病雜志，2014，22(8)：63-64. WANG P.Diagnostic value of tidal breathing pulmonary function test on infantile wheezing disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2014，22(8)：63-64.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2014.08.026.

[2]胡亞美,江載芳,申昆玲,等.諸福棠實用兒科學[M].8版.北京:人民衛生出版社,2015. HU Y M,JIANG Z F,SHEN K L,et al.Zhu Futang practice of pediatrics[M].8th ed.Beijing：People′s Medical Publishing House,2015.

[3]中華醫學會兒科學會組呼吸學組,《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[J].中華兒科雜志,2008,46(10):745-753. The Subspecialty Group of Respiratory Diseases,the Society of Pediatrics,Chinese Medical Association,the Editorial Board,Chinese Journal of Pediatrtics.Guideline for the diagnosis and optimal management of asthma in children[J].Chinese Journal of Pediatrics,2008,46(10):745-753.

[4]周艷,丁雪梅,陳杰.兒童病毒誘導性喘息表型及風險因素分析[J].中國社區醫師,2014,30(14):66,68. ZHOU Y,DING X M,CHEN J.Introduction and analysis of virus induced asthma phenotype and risk factors in children[J].Chinese Community Doctors,2014,30(14):66,68.

[5]DUIJTS L.Fetal and infant origins of asthma[J].Eur J Epidemiol,2012,27(1):5-14.

[6]DUAN C,WANG M,MA X,et al.Association between maternal smoking during pregnancy and recurrent wheezing in infancy:evidence from a meta-analysis[J].Int J Clin Exp Med,2015,8(5):6755-6761.

[7]XEPAPADAKI P,MANIOS Y，LIARIGKOVINOS T，et al.Associaion of passive exposure of pregnant women to environmental tobacco smoke with asthma symptoms in children [J].Pediatr Allergy Immunol,2009,20(5):423-429.

[8]LAPIN B,PIORKOWSKI J,OWNBY D,et al.Relationship between prenatal antibiotic use and asthma in at-risk children[J].Ann Allergy Asthma Immunol,2015,114(3):203-207.

[9]POPOVIC M,RUSCONI F,ZUGNA D,et al.Prenatal exposure to antibiotics and wheezing in infancy:a birth cohort study[J].Eur Respir J,2016,47(3):810-817.

[10]RENZ H,BRANDTZAEG P,HORNEF M.The impact of perinatal immune development on mucosal homeostasis and chronic inflammation[J].Nat Rev Immunol,2011,12(1):9-23.

[11]RAUTAVA S,LUOTO R,SALMINEN S,et al.Microbial contact during pregnancy,intestinal colonization and human disease[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2012,9(10):565-576.

[12]FUNKHOUSER L J,BORDENSTEIN S R.Mom knows best:the universality of maternal microbial transmission[J].PLoS Biol,2013,11(8):e1001631.DOI:10.1371/journal.pbio.1001631.

[13]CHEELO M,LODGE C J,DHARMAGE S C,et al.Paracetamol exposure in pregnancy and early childhood and development of childhood asthma:a systematic review and meta-analysis[J].Arch Dis Child,2015,100(1):81-89.

[14]MIGLIORE E,ZUGNA D,GALASSI C,et al.Prenatal paracetamol exposure and wheezing in childhood:causation or confounding?[J].PLoS One,2015,10(8):e0135775.DOI:10.1371/journal.pone.0135775.

[15]PéREZ-YARZA E G,MORENO-GALDA,RAMILO O,et al.Risk factors for bronchiolitis,recurrent wheezing,and related hospitalization in preterm infants during the first year of life[J].Pediatr Allergy Immunol,2015,26(8):797-804.

[16]COLIN A A,MCEVOY C,CASTILE R G.Respiratory morbidity and lung function in preterm infants of 32 to 36 weeks′gestational age[J].Pediatrics,2010,126(1):115-128.

[17]UEKERT S J,AKAN G,EVANS M D,etal.Sex-related differences in immune development and the expression of atopy in early childhood[J].J Allergy Clin Immunol,2006,118(6):1375-1381.

[18]VAN MERODE T,MAAS T,TWELLAAR M,et al.Gender-specific differences in the prevention of asthma-like symptoms in high-risk infants[J].Pediatr Allergy Immunol,2007,18(3):196-200.

[19]TIAN F L, LI Q, CUI J M, et al.Massage treatment of chronic persistent pediatric asthma[J].Fam Med Community Health,2014,2(2):10-14.

[20]BORRELL L N,NGUYEN E A,ROTH L A,et al.Childhood obesity and asthma control in the GALA II and SAGE II studies[J].Am J Respir Crit Care Med,2013,187(7):697-702.

[21]STRACHAN D P.Hay fever,hygiene,and household size[J].BMJ,1989,299(6710):1259-1260.

(本文編輯：崔沙沙)

Risk Factors for Infants and Toddlers with Recurrent Wheezing

ZHANGJing-li1,WUHui-fang1,ZHAOQian2,WANGYu-fang3,ZHANGZhong-ping1*

1.ThirdDepartmentofRespiratory,Children′sHospitalofHebeiProvince,Shijiazhuang050031,China2.DepartmentofPediatrics,theFirstHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050030,China3.DepartmentofPediatricRespiratory,TangshanMaternalandChildHealthCareHospital,Tangshan063000,China

*Correspondingauthor:ZHANGZhong-ping,Chiefphysician；E-mail：lingbohebei@sina.com

Objective To investigate the risk factors for recurrent wheezing in infants and toddlers.Methods Four hundred and fifty-three infants and toddlers with recurrent wheezing due to bronchopneumonia admitted to Children′s Hospital of Hebei Province,the First Hospital of Hebei Medical University and Tangshan Maternal and Child Health Care Hospital,in 2015 were selected,and divided into positive API group(n=152),and negative API group(n=301).And other age-matched 318 infants and toddlers with bronchopneumonia hospitalized in the 3 hospitals during the same period were selected as the control group.The clinical data of the children,including sex,premature birth,overweight/obesity,living environment,maternal smoking,maternal prescribing antibiotics and non-steroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy were collected by checking the medical records and analyzed retrospectively.The risk factors for recurrent wheezing were analyzed by multivariate Logistic regression.Results There was no significant difference in age and sex between the 3 groups(P>0.05).The differences in the ratio of premature birth,overweight/obesity,living environment,maternal smoking,maternal prescribing antibiotics and non-steroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy demonstrated statistical significance(P<0.05).Results of multivariate Logistic regression analysis showed that the risk factors for recurrent wheezing in infants and toddlers were premature birth,overweight/obesity,living in the city,maternal smoking,using antibiotics and non-steroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy(P<0.05).Conclusion Premature birth,overweight or obesity,living in the city and maternal smoking,use of antibiotics and non-steroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy,are risk factors for recurrent wheezing in infants and toddlers.

Infant;Recurrent wheezing;Risk factors

河北省醫學科學研究重點課題計劃(20160429)

R 543.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.01.016

2016-08-25；

2016-11-29)

1.050031河北省石家莊市，河北省兒童醫院呼吸三科

2.050030河北省石家莊市，河北醫科大學第一醫院兒科

3.063000河北省唐山市婦幼保健院小兒呼吸科

*通信作者：張中平，主任醫師；E-mail：lingbohebei@sina.com