噻唑類農藥活性化合物的研究進展

陳 爽，何冬梅，董 新，崔建國，甘春芳，黃燕敏

（廣西師范學院化學與材料科學學院，南寧 530001）

◆專論與綜述◆

噻唑類農藥活性化合物的研究進展

陳 爽，何冬梅，董 新，崔建國，甘春芳，黃燕敏*

（廣西師范學院化學與材料科學學院，南寧 530001）

噻唑衍生物是一類重要的雜環化合物，具有廣泛的除草、殺蟲和殺菌等生物活性，并已有一系列噻唑類農藥品種獲得成功開發。綜述近年來噻唑類農藥或農藥活性化合物的研究進展，包括噻二唑類、噻唑（硫）醚類、噻唑亞胺類、噻唑酰胺類、苯并噻唑類，以及苯并咪唑取代的噻唑類化合物。

噻唑類化合物；農藥活性；研究進展；綜述

隨著社會的發展和科技的進步，許多新型、高效，對環境友好的農藥品種應運而生。其中，新型雜環化合物占據了十分重要的地位，尤其是含氮雜環化合物的研究開發，更為化學農藥的發展開辟了廣闊的空間。噻唑類化合物作為雜環化合物中的一個活躍分支，越來越受到人們的關注。

噻唑是含有氮和硫原子的五元芳香雜環，易與其它分子形成氫鍵，易與金屬離子配位。另外，噻唑環具有對人體低毒且生物活性好的特點。將其引入到不同底物中，通過結構修飾和優化，可得到具有殺菌或殺蟲活性的化合物，成為綠色農藥研究的熱點之一。1962年，默克公司成功開發了噻唑類內吸性殺菌劑噻菌靈（thiabendazole）；1964年，先令農化公司成功開發了草除靈（benazolin-ethyl）。之后，國外其他公司相繼開發了具噻唑結構的除草劑安全劑解草胺（flurazole），殺蟲劑噻蟲胺（clothianidin）、噻蟲嗪（thiamethoxam），殺菌劑拌種靈（amicarthiazol）、噻唑菌胺（ethaboxam）、噻呋酰胺（thifluzamide）、苯噻菌胺（benthiavalicarb-isopropyl）等。本文綜述了近年來噻唑類農藥或農藥活性化合物的研究進展。

1 噻二唑類化合物

噻二唑及其衍生物作為噻唑環體系中的一員，是一類具有廣泛生物活性的物質，在未來農藥研究中的地位不容忽視。以已知農藥為母體，通過化學方法對其進行結構改造，進一步增強或改變農藥的藥效，此途徑具有開發時間短，目標明確，耗資少等優點。例如，由浙江新農化工股份有限公司自主研發的含噻二唑有機鋅殺菌劑噻唑鋅（1），能有效防治水稻白葉枯病、細菌性條斑病和柑橘潰瘍病等細菌性病害[1]。由浙江龍灣化工有限公司自主創制的噻二唑類有機銅殺菌劑噻菌銅（thiodiazole-copper，2），對作物細菌性病害和真菌性病害高效[2-3]。此外，浙江東風農藥廠通過對抑枯靈（3）進行結構改造合成得到殺菌劑噻森銅（4），目前該品種已在大田中得到廣泛應用[4]。由日本農藥株式會社研發的新型稻田殺菌劑噻酰菌胺（tiadinil，5）可用于防治稻瘟病[5]。

袁小勇等[6]以多種取代苯甲酸為原料，通過酰化、醇解、肼解、親核加成、脫水、親核取代等多步反應，合成了系列取代的2-苯基-5-硫基-1,3,4-噻二唑衍生物（6），再對其側鏈部分進行改造修飾，合成甲氧基丙烯酸酯類化合物7和化合物8。初步殺菌活性測定結果顯示，部分化合物對水稻立枯病、西瓜炭疽病、棉花枯萎病有較好的防效，其中化合物7a、7b、7c、7g、8a、8b、8c對西瓜炭疽病菌的活性優于嘧菌酯，具有進一步研究的價值。

2 噻唑（硫）醚（砜）類化合物

芳醚結構的化合物具有良好的生物活性，已上市的含芳醚結構的殺菌劑有苯醚甲環唑、醚菌酯、唑菌酮等[7-8]。徐英等[9]利用“中間體衍生法”，合成芳醚類化合物9。生物活性測定發現，該類化合物在質量濃度為25 mg/L時對水稻稻瘟病和黃瓜灰霉病菌有一定的抑制作用。

Li等[10]合成一系列與1,3,4-噻二唑結構單元連接的芳香二硫化物，并對這些化合物進行體外植物AHAS（乙酰羥基酸合成酶）活性測試。該系列化合物能夠很好地抑制AHAS的合成。初步生測結果顯示:使用量為1 500 g/hm2，化合物10和11對白枝莧和油菜表現出100%的除草活性；在用量為750 g/hm2時，化合物11對白枝莧的除草活性為81%。

先正達公司和拜耳公司在除草劑pyroxasulfone的基礎上分別報道了化合物12～14。化合物12在500 mg/L劑量下，對北方看麥娘、繁縷的防治效果均為100%[11]；化合物13對看麥娘抑制作用為90%[12]；化合物14用量在2 kg/hm2時，苗前、苗后施用對許多闊葉和禾本科雜草都有很好的防效[13]。

錢存衛等[14]利用活性亞結構拼接法，設計合成了一系列新型含噻唑環的二芳基硫醚類化合物。初步生物活性試驗結果表明，化合物15和16均具有一定的抑菌活性。其中，化合物16b、16d和16g對紋枯病菌的抑菌活性可與對照藥劑噻呋酰胺相媲美，抑制率分別為91%、92%和93%。且當化合物苯環的4-位被Cl原子（16b）、甲氧基（16d）或乙酸（16g）取代時，化合物抑菌活性更強。

3 噻唑亞胺類化合物

在帶有亞胺基的噻唑環上，引入其他具有生物活性的雜環，在一定程度上可提高生物活性，在未來農藥發展中占有極其重要位置。諾華公司在吡蟲啉的基礎上，進行結構修飾，合成出噻蟲嗪（17），保留了藥效基團亞胺基。噻蟲嗪的藥效較吡蟲啉更優，殺蟲譜更廣，對鞘翅目、雙翅目、鱗翅目害蟲具有明顯殺蟲效果，尤其對同翅目害蟲有高活性。

Li等[15]報道了具有亞胺基結構的噻唑化合物18，該化合物對防治小麥赤霉病、番茄早疫病、花生褐斑病、蘋果輪紋病等病菌有一定的效果。

戴紅等[16]合成了化合物19和20。當化合物19中苯環的3-位或4-位被不同取代基取代時，表現出較好的抑菌活性。抑菌活性研究結果表明:在質量濃度為50 mg/L時，苯環4-位被Cl取代的化合物19a對小麥赤霉病菌（G.zeae）和番茄早疫病菌（Alternaria solani）的抑制率分別為61.7%和55.2%。苯環3-位被Br取代的化合物19b對花生褐斑病菌（C.arachidicola）和蘋果輪紋病菌（Physalospora piricola）的抑制率分別為53.9%和66.2%。苯環的4-位被-OCH3取代的化合物19c對番茄早疫病菌的抑制率為63.4%。苯環的3、4位分別被-CH3取代的化合物19d、19e對花生褐斑病菌的抑制率為58.6%。

當化合物20中苯環的4-位被不同取代基取代時，均表現出較好的殺菌活性[17]。初步試驗結果表明，苯環4-位被F取代的化合物20a對小麥赤霉病菌和番茄早疫病菌的抑制率分別為65.3%和64.2%。苯環的4-位被-CH2CH3取代的化合物20b對番茄早疫病菌的抑制率為62.7%。苯環4-位被Cl取代的化合物20c對花生褐斑病菌的抑制率為67.3%。苯環的4-位被Br取代的化合物20d對蘋果輪紋病菌的抑制率為56.1%。苯環的2、4位被Cl取代的化合物20e、化合物20f對小麥赤霉病菌和蘋果輪紋病菌的抑制率分別為58.5%和56.8%。

4 噻唑酰胺類化合物

噻唑酰胺類化合物作為農藥已有多年的歷史，并且已有多個商品化品種。化合物21噻唑菌胺（ethaboxam）是由韓國LG生命科學公司開發的新型噻唑酰胺類殺菌劑，主要用于防治卵菌綱病原菌引起的各種病害，能有效抑制馬鈴薯晚疫病菌菌絲的生長和孢子的形成，而且能用于苯基酰胺類和strobilurin類殺菌劑的抗性治理[18]。化合物22噻呋酰胺（thifluzamide）為孟山都公司開發的琥珀酸脫氫酶抑制劑，葉面噴霧或土壤澆灌施用，對水稻、馬鈴薯、玉米上由擔子菌引起的病害有效[19]。此外，Uniroyal公司開發的內吸性殺菌劑噻菌胺（metsulfovax，23），對禾谷類作物、棉花、觀賞植物和馬鈴薯上由擔子菌引起的病害有效[20]。

巴斯夫公司以啶酰菌胺（boscalid）為先導化合物，用噻唑環替換吡啶環得到化合物24，在4 mg/L質量濃度下，對小麥葉銹病的防效為93%[21]。以同樣方法，拜耳公司合成了化合物25，在劑量為100 g/hm2時，對黑星病、葡萄灰霉病的防效均為100%[22]。

2016年，張畫輕等[23]將活性基團2-氯-5-噻唑甲基引入鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑結構中，合成了系列含2-氯-5-噻唑甲氧基的鄰甲酰氨基苯甲酰胺類化合物26。殺蟲活性測試結果表明:在質量濃度為1 mg/L時，化合物26對小菜蛾的致死率均達到100%；在質量濃度為100 mg/L時，對桃蚜的致死率為100%；在10 mg/L質量濃度下，大多數化合物對稻飛虱的校正死亡率在80%以上，優于對照氯蟲苯甲酰胺。

5 苯并噻唑類化合物

苯并噻唑類化合物常含有肼基、酰胺基、磷酸酯基、硫脲等基團，取代基不同，所表現出的生物活性也不同，在殺菌劑中應用較為廣泛。化合物27苯噻菌胺（benthiavalicarb-isopropyl）2003年在英國格拉斯哥植保會議上報道，該新型殺菌劑由日本組合化學和Ihara化學工業株式會社聯合開發，對多種作物上由卵菌綱病原菌引起的病害有很好的活性。在有效成分用量僅為25～75 g/hm2時就能夠有效控制馬鈴薯和番茄晚疫病、葡萄霜霉病、黃瓜霜霉病（Pseudoperonospora cubensis）、寄生霜霉病（Peronospora parasitica）等[24]。

侯仲軻等[25]在昆蟲生長調節劑蟲酰肼的基礎上，將芳基酰肼中的一個羰基替換成為具有碳氮雙鍵的稠雜環，合成了N-特丁基位置異構的2種構型化合物28和29，并采用含毒介質法進行活性測定。在質量濃度為0.5 g/L時，R=4-F的化合物28和R=2-Cl的化合物29對油菜菌核病的抑制率分別為95.8%和96.5%；3、5位被CH3取代的化合物29對小麥赤霉病的抑制率高達97.5%；R=4-CH2CH3的化合物29對黃瓜灰霉病的抑制率為82.5%。同時發現，化合物29的活性略高于化合物28。

趙培亮等[26]借鑒氟嘧菌酯的研發思路，對藥效基團采用環化策略，設計合成了18個結構新穎的苯并噻唑硫醚類衍生物。殺菌活性測試結果表明，在200 mg/L質量濃度下，部分化合物對黃瓜霜霉病菌表現出一定的抑菌活性，其中化合物30對黃瓜白粉病菌和黃瓜霜霉病菌的抑制活性達到67%。

6 苯并咪唑取代的噻唑類化合物

苯并咪唑類化合物具有廣泛的生物活性，利用拼接原理，在苯并咪唑結構中引入噻唑環，可得到一系列新的苯并咪唑衍生物，這種稠雜環化合物在殺菌領域中占相當重要地位。胡艾希等[27]報道了具有苯并咪唑結構的噻唑化合物31，其中化合物31a（500 mg/L）對小麥白粉病菌抑制率高達95%；化合物31b（25 mg/L）對辣椒疫霉病菌的抑制率達61.9%，其（500 mg/L）對油菜菌核病菌的抑制率高達97.2%。

愈創蘭烴薁（Guaiazulene）為洋菊花的有效成分，具有良好的殺菌活性。王道林等[28]在愈創蘭烴薁結構中引入氨基噻唑基團，得到化合物32。在質量濃度為100 mg/L時，其對枯草桿菌有較強的抑制作用，對小麥赤霉病菌、黃瓜灰霉病菌具有一定抑菌活性，與氯霉素相當。

7 結語

本文對近年來一些在農業上具有殺蟲、殺菌或除草活性的噻唑類化合物作了簡單介紹。隨著農藥的大量使用，導致抗性激增。目前，雜環化合物的發展呈多元化的趨勢，噻唑類雜環化合物具有高活性、廣譜、對人低毒、對環境友好等特點，引起了人們的廣泛關注，成為綠色農藥研究的一個熱點。隨著科學技術和計算機技術的發展，噻唑類農藥作用機理將得到更深入研究，為今后綠色農藥的研發提供更全面的理論基礎。

[1]魏方林,戴金貴,朱國念,等.創制殺菌劑—噻唑鋅[J].世界農藥, 2008,30(2):47-48.

[2]張學郎,賈偉龍,王一風.主克白葉枯病的殺菌劑化合物:ZL, 99113411.7[P].1999-09-01.

[3]張學郎.一種含有噻菌酮的復合殺菌劑:ZL,201410442628.7[P]. 2014-12-24.

[4]賈海燕,王立彤.防治農作物細菌性病害的農藥:ZL,00132657.0 [P].2003-05-28.

[5]趙衛光,劉桂龍,王素華,等.新型稻田殺菌劑噻酰菌胺[J].農藥, 2003,42(10):47-48.

[6]袁小勇,張鷺,韓小強,等.含1,3,4-噻二唑雜環的甲氧基丙烯酸酯類化合物的合成與殺菌活性研究[J].有機化學,2014(1):170-177.

[7]張一賓.水稻田殺菌劑苯氧菌胺(metominostrobin)的開發[J].世界農藥,2002,24(2):6-12.

[9]徐英,張靜,李淼,等.異噻唑啉酮類化合物的合成與生物活性[J].農藥,2014,53(10):712-714.

[10]Li Z S,Wang W M,Lu W,et al.Synthesis and Biological Evaluation of Nonsymmetrical Aromatic Disulfides as Novel Inhibitors of Acetohydroxyacid Synthase [J].Bioor Med Chem Lett,2013,23 (13):3723-3727.

[11]Elliott A C,Hughes P,Plant A.Novel Herbicides:WO, 2006123088[P].2006-11-23.

[12]Dietrich H,Martelletti A.Rosinger C,et al.Chiral 2-(Benzylsulfinyl)-thiazole Derivatives and 2-[(1H-Pyrazol-4-ylmethyl) sulfinyl]-thiazole Derivatives,Method for the Production Thereof, and Use of Same as Herbicides and Plant Growth Regulators:WO, 2009068170[P].2009-06-04.

[13]Martelletti A,Dietrich H,Hoffmann M G,et al.New Thiazole Derivatives Useful as Herbicides and Plant Growth Regulators:DE, 102007012168[P].2009-09-18.

[14]錢存衛,黃海軍,費正皓,等.含噻唑、硫醚結構的1,2,4-三唑類化合物的合成及生物活性[J].應用化學,2015,32(4):399-404.

[15]Li Y X,Wang S H,Li Z M,et al.Synthesis of Novel 2-Phenylsulfonylhydrazono-3-(2',3',4',6'-tetra-O-acetyl-β-glucopyranosyl)thiazolidine-4-ones from Thiosemicarbazide Precursors[J].Carbohydrate Research,2006,341(17):2867-2870.

[16]戴紅,苗文科,劉建兵,等.新型含2-取代-1,3-噻唑烷的查爾酮類化合物的合成及其生物活性[J].有機化學,2012,32(9):1690-1694.

[17]戴紅,趙元飛,牛平,等.1-{4-[(2-氰基亞胺基-1,3-噻唑烷-3-基)甲基]-噻唑-2-基}-3-取代苯甲酰基脲類化合物的合成及其生物活性[J].有機化學,2013,33(7):1568-1572.

[18]Kim D S,Kang S H,Kang K G,et al.Fungicidal Composition Containing N-(Alpha-cyano-2-thenyl)-4-ethyl-2-(ethylamino)-5-thiazolecarboxamide:US,2003203949[P].2003-10-30

[19]仇是勝,柏亞羅.琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑的研發進展(Ⅱ) [J].現代農藥,2015,14(1):1-7.

[20]Harrison W，Kulka M.Certain 2,4-Dimethyl-5-carboxamido-thiazoles:US,3725427[P].1973-04-03.

[21]Dietz J,Gewehr M,Grote T,et al.Thiazole Carboxylic Acid Anilides:WO,2006122933[P].2006-11-23.

[22]Dunkel R,Elbe H L,Greul J N,et al.Biphenylthiazolcarboxamide: DE,102004041530[P].2006-03-02.

[23]張畫輕,龔大偉,許良忠.含2-氯-5-噻唑甲氧基氯蟲苯甲酰胺類化合物合成及生物活性[J].農藥,2016,55(3):170-173.

[24]柏亞羅,顧林玲,張曉進,等.專利過期重要農藥品種手冊（2012—2016）[M].北京:化學工業出版社,2014:2-11

[25]侯仲軻,任葉果,張立杰,等.N-苯并噻唑-N'-特丁基酰肼類化合物的合成及生物活性研究[J].精細化工中間體，2002,32(4):18-19. [26]趙培亮,王福,黃偉,等.一種結構新穎的苯并噻唑硫醚類化合物的合成及殺菌活性[J].有機化學,2010,30(10):1567-1573.

[27]胡艾希,賀麗敏,董敏宇,等.2-甲基-1-(4-芳基噻唑-2-基)-苯并咪唑-6-甲酸乙酯的合成、表征及生物活性[J].高等學校化學學報, 2008,29(4):739-744.

[28]王道林,韓珊,黃孝東,等.3-(2-取代噻唑-4-基)愈創蘭烴薁的合成及抗菌活性[J].有機化學,2009,29(10):1659-1663.

（責任編輯：柏亞羅）

Research Advance of Thiazole Compounds

CHEN Shuang,HE Dong-mei,DONG Xin,CUI Jian-guo,GAN Chun-fang,HUANG Yan-min*
(College of Chemistry and Material Science,Guangxi Teachers Education University,Nanning 530001,China)

Thiazole derivative was an important heterocyclic compounds.It showed wide biological activities as herbicidal,insecticidal,antifungal.In this paper,research advance of thiazole pesticides or compounds was discussed.

thiazole compound;biological activity;research advance;review

TQ 450.1＋1

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2017.01.002

2016-09-13

廣西自然科學基金（2014GXNSFAA118052）、廣西高校科學研究重點項目（KY2015ZD077）、南寧市產學研合作研究項目（20145203）

陳爽（1991—），女，山東省淄博市人，碩士研究生。研究方向:有機合成。E-mail:chenshuang19910804@126.com

黃燕敏（1973—），女，廣西壯族自治區隆安縣人，博士，教授，主要從事有機合成工作。E-mail:huangyanmin628@163.com