疫苗摭談

胡孟慧 俞如旺

(福建師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 福州 350108)

1 疫苗的誕生

英國(guó)科學(xué)家E.Jenner通過觀察發(fā)現(xiàn)，曾經(jīng)感染過牛痘的患者不會(huì)再被天花感染，并在多次實(shí)驗(yàn)中證明了感染過牛痘的人對(duì)天花具有免疫力。1870年，法國(guó)科學(xué)家L.Pasteur在雞霍亂病研究中，發(fā)現(xiàn)連續(xù)培養(yǎng)多代后的雞霍亂弧菌的毒力會(huì)降低。L.Pasteur把此減毒細(xì)菌接種到雞體內(nèi)，雞對(duì)霍亂產(chǎn)生免疫力。于是第一個(gè)細(xì)菌減毒活疫苗誕生了，即雞霍亂疫苗。所以，人們把L.Pasteur稱為疫苗之父。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)疫苗定義為：通過注射或黏膜途徑接種，誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)特定致病原產(chǎn)生特異性抗體或細(xì)胞免疫，使機(jī)體消滅該致病原的生物制劑，稱為疫苗[1]。

2 疫苗種類和免疫原理

疫苗按材料分為：細(xì)菌疫苗、病毒疫苗和類毒素；按研制技術(shù)分為：傳統(tǒng)疫苗和新型疫苗。傳統(tǒng)疫苗主要包括滅活疫苗、活疫苗(減毒疫苗)和亞單位疫苗；新型疫苗有核酸疫苗、基因工程載體疫苗、遺傳重組疫苗等。

2.1 活疫苗 活疫苗是用減毒或無毒的整個(gè)病原體(細(xì)菌、病毒)作為抗原制成的疫苗(如卡介苗、麻疹疫苗等)。接種疫苗后減毒的病原體在體內(nèi)繁殖，模擬隱性感染，引起細(xì)胞免疫、體液免疫和局部免疫。活疫苗免疫力持久，接種次數(shù)少，但穩(wěn)定性較差，需重視減毒病原體毒力返祖的問題。另外，需要置于低溫環(huán)境保存。

2.2 滅活疫苗 滅活疫苗是對(duì)免疫原性較強(qiáng)的全病原體采取物理或化學(xué)方法使其失去致病力，但保留免疫原性。例如，霍亂、傷寒、百日咳疫苗等。接種滅活疫苗后機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體或致敏淋巴細(xì)胞，從而引起免疫應(yīng)答。滅活疫苗通常采用注射方式接種，需多次接種，穩(wěn)定性好，但反應(yīng)大，維持時(shí)間短。

2.3 亞單位疫苗 通過化學(xué)裂解、重組或合成的方法得到病原體中具有免疫原性的抗原成分制成的疫苗。例如，破傷風(fēng)類毒素、白喉疫苗等。接種后，具有免疫原性的抗原成分可刺激機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫或體液免疫。亞單位疫苗純度較高，副反應(yīng)較小，需多次接種。

3 疫苗的一般免疫應(yīng)答

大多數(shù)疫苗通過誘導(dǎo)特異性免疫，抵御病原體的攻擊[2]。例如，接種卡介苗后引發(fā)機(jī)體內(nèi)T細(xì)胞應(yīng)答。注射疫苗后，模式識(shí)別受體(PPRs)被激活并與病原體表面的病原體相關(guān)分子模式(PAMP)相互識(shí)別發(fā)生作用，抗原被識(shí)別，首先啟動(dòng)非特異性免疫，經(jīng)過一系列基因表達(dá)和信號(hào)傳遞，進(jìn)而引發(fā)特異性免疫，并通過記憶細(xì)胞增殖等方式形成免疫記憶，從而產(chǎn)生長(zhǎng)期記憶性的特異性免疫[4]。

3.1 模式識(shí)別受體 核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族(NLRs)、維甲酸誘導(dǎo)基因Ⅰ樣受體家族(RLRs)和Toll樣受體(TLRs)是常被研究的三類PPRs[4]。其中，TLRs是聯(lián)系非特異性免疫和特異性免疫的關(guān)鍵性受體。TLRs可以促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟和Th細(xì)胞分化，進(jìn)而引起特異性免疫。

3.2 樹突狀細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞多在骨髓中產(chǎn)生，是非特異性攝取和處理抗原、呈遞抗原、啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵細(xì)胞。特異性免疫反應(yīng)系統(tǒng)免疫球蛋白基因家族的重排和免疫記憶的形成大都需要樹突狀細(xì)胞呈遞抗原。

樹突狀細(xì)胞的分化對(duì)不同病原體具有特異化過程，并且在分化的不同階段表現(xiàn)出雙重作用：激活和調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)；分泌大量抗病毒因子和促炎性細(xì)胞因子。樹突狀細(xì)胞的分化包括前體、不成熟、成熟三個(gè)階段，并在此過程中實(shí)現(xiàn)抗原的呈遞。

3.3 T細(xì)胞表面受體識(shí)別抗原肽段-MHC復(fù)合物 T細(xì)胞表面的受體分子具有識(shí)別抗原肽段-MHC復(fù)合物的功能。免疫識(shí)別的首要步驟就是T細(xì)胞表面受體對(duì)抗原肽段-MHC復(fù)合物的識(shí)別。樹突狀細(xì)胞捕獲可溶性抗原后可以激活幼稚T細(xì)胞，從而引發(fā)強(qiáng)烈的特異性輔助T細(xì)胞反應(yīng)。同時(shí)T細(xì)胞也可以對(duì)樹突狀細(xì)胞進(jìn)行反向作用，綜合調(diào)節(jié)整個(gè)免疫應(yīng)答過程。

3.4 B細(xì)胞表面受體識(shí)別抗原肽段-MHC復(fù)合物 在疫苗的應(yīng)用中，B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的種類、數(shù)目和功能，是衡量疫苗效果的重要標(biāo)準(zhǔn)。B細(xì)胞是體液免疫重要的組成部分，受到以Th細(xì)胞為主的免疫應(yīng)答調(diào)控。在前B細(xì)胞分化過程中會(huì)產(chǎn)生 B細(xì)胞表面的抗原受體(BCR)，BCR介導(dǎo)B淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原。幼稚B細(xì)胞和記憶B細(xì)胞可由樹突狀細(xì)胞直接激活,在免疫反應(yīng)初期參與體液免疫[1]。B細(xì)胞實(shí)際上存在兩個(gè)群體: ①T細(xì)胞依賴性B細(xì)胞，需要Th細(xì)胞輔助作用的B細(xì)胞群體；②B1細(xì)胞，是非T細(xì)胞依賴性B細(xì)胞。B1細(xì)胞群主要由腹腔而來，普通細(xì)菌的抗原可直接呈遞給B1細(xì)胞群，在腸系膜淋巴結(jié)增殖分化為漿細(xì)胞。

4 接種未冷藏“問題疫苗”對(duì)人體免疫有何危害

影響疫苗質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)包括生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存。低毒活疫苗需要低溫冷藏，冷凍更容易保存，通常-15℃以下冷凍。滅活疫苗必須貯存在2～8℃環(huán)境中，不能凍結(jié)。例如，人用狂犬病疫苗是一種蛋白抗原，若冰凍保存，蛋白內(nèi)部形成冰晶，蛋白結(jié)構(gòu)遭到破壞，減弱其免疫原性，甚至導(dǎo)致疫苗失去免疫效力。由于疫苗的成分大多是蛋白質(zhì)、多糖或核酸等，高于規(guī)定溫度通常會(huì)使蛋白質(zhì)變性或多糖降解，從而影響免疫效力。但不會(huì)因此產(chǎn)生多余的毒力，故不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生額外的危害。

(*通訊作者)