急性腦梗死溶栓出血性轉化后抗血小板藥物選擇

包 穎

遼寧阜新市第二人民醫院(婦產醫院)神經內科 阜新 123000

急性腦梗死溶栓出血性轉化后抗血小板藥物選擇

包 穎

遼寧阜新市第二人民醫院(婦產醫院)神經內科 阜新 123000

目的 探討急性腦梗死靜脈溶栓后發生無癥狀性出血性轉化(HT)后應用阿司匹林的劑量。方法 收集符合條件的患者60例，隨機分為應用阿司匹林組(治療組)和未應用阿司匹林組(對照組)各30例。對照兩種治療方案引起繼續出血增加的風險及再梗死的風險。結果 治療組溶栓后未引起無癥狀性HT患者出血量的增加，且可減少再梗死的比率。結論 急性腦梗死靜脈溶栓后發生無癥狀性HT后應用小劑量阿司匹林較為安全，不引起出血量增加，減少再梗死發生率，未增加病死率，可改善患者預后。

急性腦梗死；靜脈溶栓；出血性轉化；抗血小板；阿司匹林

急性腦梗死靜脈溶栓治療是經循證醫學證實確切有效的療法之一，溶栓患者發生無癥狀性HT是血管再通的明確標志，這類患者存在再梗死及出血量增加的風險，對于這類患者的治療存在矛盾。根據指南建議對于無癥狀性HT者可以應用抗血小板藥物[1]，但沒有明確的藥物選擇和劑量推薦。本研究的目的是在這類患者中根據出血量選擇應用阿司匹林的不同劑量，通過與未應用阿司匹林的患者進行對照，觀察應用阿司匹林及不同劑量引起繼續出血的風險及再梗死的風險，以期找到該類患者合適的抗血小板治療方案。

1 資料和方法

1．1 病例選擇 收集我院神經內科2010-01—2016-05急性腦梗死溶栓后發生無癥狀性HT患者，并符合以下標準：(1)患者知情同意；(2)起病4.5 h內且符合2014年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[1]靜脈溶栓標準者；(3)溶栓24 h復查頭CT發現HT，患者無臨床癥狀或臨床癥狀明顯好轉，出血量符合HI1、HI2及PH1型[2]。排除標準：(1)參見《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》腦梗死溶栓禁忌證；(2)既往阿司匹林抵抗史、阿司匹林哮喘及過敏史、嚴重痛風患者；(3)嚴重胃潰瘍。本研究經醫院倫理委員會批準。

1．2 方法 共收集符合條件的溶栓后發生無癥狀性HT的患者60例，男33例，女27例，年齡18～80歲，隨機分為應用阿司匹林組(治療組)和未應用阿司匹林組(對照組)各30例，對照組男17例，女13例，年齡(67.2±4.5)歲。對照組未應用任何抗血小板藥物，對照組如發生再梗死則立即進入研究終點，并啟用抗血小板治療。治療組男16例，女14例，年齡(68.1±3.3)歲。治療組根據出血量決定應用阿司匹林的劑量，將符合入選標準出血量符合HI1、HI2型的患者在溶栓24 h后應用阿司匹林200 mg，qd，po，7 d后改為阿司匹林100 mg，qd，po，長期應用；出血量符合PH1型出血的患者于溶栓24 h后應用阿司匹林100 mg，qd，po，并長期應用；如病情變化，隨時復查CT，發現出血量增加或出現再梗死，立即進入研究終點，并根據病情減量或停用阿司匹林(針對出血量增加的患者)，或加用其他抗血小板藥物(針對出現再梗死患者)；溶栓藥物選用尿激酶100萬～150萬U，加入0.9%氯化鈉100 mL中靜滴30 min。2組患者選用同種活血藥物(血栓通)及腦保護藥物(依達拉奉)。

1．3 觀察項目 (1)記錄2組患者在溶栓24 h的一般資料，如年齡、血壓、血糖、血小板計數、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(Fbg)、美國國立衛生院卒中量表(NIHSS)評分及出血量HI1、HI2、PH1型患者的比率。(2)2組患者予溶栓前及溶栓24 h后、7 d、1個月復查頭CT，觀察有無出血量增加及出血吸收情況及有無再梗死表現，記錄發生出血量增加及再梗死患者的比率。(3)記錄溶栓前及溶栓24 h后、7 d、1個月患者的NIHSS評分判斷患者的病情變化。

2 結果

2．1 2組一般資料及出血量比較 2組一般資料差異無統計學意義(P均>0.05)。2組出血量比較差異無統計學意義(χ2= 4.300，P=0.135>0.05)。見表1、表2。

表1 2組一般資料比較

表2 2組出血量比較 [n(%)]

2．2 2組發生出血量增加、再梗死及病死率比較 2組出血量增加的比率無明顯差異(P=0.812>0.05)。2組再梗死的比率比值比(OR)=150，95%可信區間(CI)為4.48～5.54，P=0.213>0.05，說明治療組相對對照組再梗死的比率有所減少但差異無統計學意義。2組病死率差異無統計學意義(P=0.812>0.05)。見表3。

表3 2組出血量增加、再梗死率及病死率比較 [n(%)]

2．3 2組溶栓前及溶栓24 h后、7 d、1個月的NIHSS評分比較 2組溶栓前和溶栓24 h的NIHSS評分相比差異無明顯統計學意義(P均>0.05)。溶栓7 d和溶栓1個月時2組比較差異有統計學意義(P均<0.05)，說明治療組相對對照組NIHSS評分有顯著性降低。見表4。

表4 2組不同時間NIHSS評分比較

3 討論

腦梗死后出血性轉化(HT)是指在腦梗死后，由于缺血區血管重新恢復血流灌注，導致的梗死區內繼發性出血。文獻報道HT的發病率有很大差異，有的文獻統計高達51%～71%。Fiorelli等[2]復習了歐洲急性卒中研究(ECASS-I)中的資料，將出血性轉化分級：HI1小點狀出血；HI2多個融合的點狀出血；PH1≤30%梗死灶大小并有輕微占位效應的出血；PH2>30%梗死灶大小并有明顯占位效應的出血或遠離梗死灶的出血。有學者研究了發病36 h內不同HT類型對24 h神經功能惡化、3個月后死亡和殘疾的影響，結果發現，PH2可使早期神經功能惡化[比值比(OR)=32.3]、3個月病死率增高(OR=18.0)，殘疾率也增高，但差異無統計學意義。HI1、HI2、PH1對上述情況均無影響，說明出血性轉化后只有大血腫影響臨床預后 。

在時間窗內的靜脈溶栓治療是經循證醫學研究證實對急性缺血性腦卒中有改善預后的療法，但溶栓治療也增加了HT的發生。Wardlaw等[3]對rt-PA 靜脈溶栓治療的效果進行Cochranch系統評價，表明3 h靜脈溶栓治療可增加HT的風險，但可顯著改善腦卒中患者的結局，不增加死亡風險。靜脈溶栓后血管再通率約46%[4]，但其中14%～34%的血管再通病例會發生再閉塞而導致不良預后。主要原因可能是部分再通后遺留的局部栓子、內皮損傷，甚至溶栓藥物本身所誘發的血小板活化聚集，因此靜脈溶栓后給予抗血小板治療就顯得必要。對于溶栓后HT的患者應用抗血小板藥物的劑量、種類目前尚無統一的標準，國內外缺少類似的大型臨床研究證據及指南推薦。而針對溶栓后HT的患者存在再梗死及出血量增加的風險，如何應用抗血小板藥物減少這類患者的再梗死率并不增加其出血的風險是這一實驗所關注的問題。

本研究中治療組與對照組相比引起出血量增加的比率無明顯差異，而再梗死的比率有所減少，且治療組也并不增加病死率。說明針對溶栓后無癥狀性HT的患者加用小劑量阿司匹林不引起患者出血量增加，并可相對減少再梗死的比率，并不增加病死率。中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[1]推薦：溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板藥物應在溶栓24 h后開始使用(Ⅰ級推薦，B級證據)。針對HT的并發癥指出：無癥狀性HT的預后與無HT相比無差異，目前尚缺乏對其處理的研究證據，且無特殊治療建議。但針對腦出血(ICH)后的抗血小板治療有一些實驗研究值得借鑒。Chong[5]等研究顯示，在腦出血后應用阿司匹林的患者中，其顱內出血的每年復發率與未服用阿司匹林的病人相當，而缺血事件可降低50%。Al-Shahi Salman等[6]認為，針對ICH后患者重啟阿司匹林治療可能對患者有益，因并不能肯定服用阿司匹林對此類患者的ICH發病究竟起多大作用，而應積極降壓治療。針對這些研究進行的單變量分析顯示，在腦出血發病后重啟阿司匹林治療不會顯著增高腦出血復發風險[7]?？傊毙阅X梗死靜脈溶栓后發生無癥狀性HT后應用小劑量阿司匹林較為安全，不引起出血量增加，并減少再梗死的發生率，同時不增加病死率，并能改善患者的預后。

本研究尚存在如下問題：(1)樣本量較小。(2)因基層醫院及患者經濟條件的限制，溶栓藥選用的是尿激酶。(3)抗血小板藥物選擇較單一。2014年的一項研究[8]顯示，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低缺血性卒中復發風險和顱內出血風險。下一步擬應用氯吡格雷納入臨床觀察。因此，需進一步進行多中心、大樣本、設計良好的前瞻性研究加以證實，有利于腦梗死溶栓后HT的系統管理。

[1] 中華醫學會神經病學分會，中華醫學會神經病學分會腦血管病學組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J]．中華神經科雜志，2015，48：246．

[2] Fiorelli M，Bastianello S，von Kummer R，et al.Hemorrhagic transformation within 36 hours of a cerebral infarct relationships with early clinical deterioration and 3-month outcome in the European Cooperative Acute Stroke Study Ⅰ(ECASS Ⅰ)cohort[J]．Stroke，1999，30(11)：2 280-2 284．

[3] Wardlaw JM，del Zoppo G，Yamaguchi T.Thrombolysis for acute ischaemic stroke[J]．Cochrane Database Syst Rev，2000，(4)：CD000213．

[4] Rha JH，Saver JL.The impact of recanalization on ischemic stro-ke outcome：a meta-analysis[J]．Stroke，2007，38(3)：967-973．

[5] Chong BH，Chan KH，Pong V，et al.Use of aspirin in Chinese after recovery from primary intracranial haemorrhage[J]．Thromb Haemost，2012，107(2)：241-247．

[6] Al-Shahi Salman R，Dennis MS.Antiplatelet therapy may be co-ntinued after intracerebral hemorrhage[J]．Stroke，2014，45(10)：3 149-3 150．

[7] Flynn RW，Mac Donald TM，Murray GD，et al.Prescribing antipl-atelet medicine and subsequent events after intracerebral hemorrhage[J]．Stroke，2010，41(11)：2 606-2 611．

[8] Lee M，Wu YL，Saver JL，et al.Is clopidogrel better than aspirin following breakthrough strokes while on aspirin? A retrospective cohort stoudy[J]．BMJ Open，2014，4(12)：e006672．

(收稿2016-08-29)

Application of antiplatelet drug to hemorrhagic transformation induced by thrombolytic therapy in acute cerebral infarction patients

BaoYing

DepartmentofNeurology，theSecondpeople’sHospitalofFuxinCity，Fuxin123000，China

Objective To investigate the dose selection of aspirin in the treatment of asymptomatic hemorrhagic transformation(HT)caused by intravenous thrombolytic therapy in patients with acute cerebral infarction．Methods Sixty cases meeting the eligible criteria were randomly divided into two groups，namely aspirin group(treatment group)and non-aspirin group(control group)，30 cases in each group．Then we evaluated the risks of both re-bleeding and re-infarction in the two groups．Results The treatment group not only showed no increase as for bleeding volume in patients with HT，but apparently decreased the risk of re-infarction as well．Conclusion It is safe applying to hemorrhagic transformation induced by thrombolytic therapy in acute cerebral infarction patients，for aspirin can reduce the incidence of re-infarction and improve prognosis with no increasing risk of bleeding volume and with no increasing mortality．

Acute cerebral infarction；Intravenous thrombolysis；Hemorrhagic transformation；Antiplatelet；Aspirin

R743.33

A

1673-5110(2017)01-0010-03