赫賽汀聯合多西紫杉醇治療Her—2陽性晚期轉移性乳腺癌的臨床觀察

張友山 苗善巧

摘要：目的 觀察赫賽汀聯合多西紫杉醇治療Her-2陽性晚期轉移性乳腺癌的療效及毒副反應。方法 收集經病理組織學診斷的晚期轉移性乳腺癌患者25例，用RE-SIST1.1實體腫瘤評價標準進行療效評價，按照抗腫瘤藥急性及亞急性毒性反應分度標準評價療效及毒性，用卡式評價身體狀況變化。結果 所有患者均完成3～6個周期化療，可評價療效。全組患者中CR4例，PR12例，SD5例，PD4例，ORR為64.0%，DCR為84.0%，中位PFS為10.8月（95%CI：9.7～11.3個月），1年生存率88.0%。毒副反應主要為骨髓抑制為主，多為I～II度，患者可以耐受，經對癥處理，不影響繼續化療。第一次輸注赫賽汀后有2例患者出現寒戰、發熱，經對癥處理后緩解。結論 赫賽汀聯合多西紫杉醇治療Her-2陽性晚期轉移性乳腺癌的療效確切，毒副反應輕微，患者耐受性較好，值得臨床進一步研究推廣。

關鍵詞：轉移性乳腺癌；赫賽丁；多西紫杉醇；聯合治療

近年來我國乳腺癌發病率與病死率具有年輕化、逐年上升的趨勢，乳腺癌是危害女性健康的主要惡性腫瘤之一，具有較高的術后復發率與轉移率，Her-2高度表達的乳腺癌患者預后多數較差[1]。赫賽丁（Hereeptln，HCP）是一種以Her-2蛋白為靶點的人源化單克隆抗體，也是第一個以癌基因為靶點的分子靶向藥物，目前被應用于Her-2高度表達的乳腺癌患者術后治療中[2]。單用HCP對Her-2高度表達的乳腺癌具有較好的臨床療效，而與化療藥物聯合應用療效優于單用HCP或單用化療藥物者，提示HCP與化療藥物聯合使用具有明顯的協同作用或疊加效果，利于患者術后生存期的延長與生活質量的提高[3-4]。現將我科2014年4月～2016年6月使用赫賽丁聯合多西紫杉醇治療Her-2陽性轉移乳腺癌25例臨床資料報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 2014年4月～2016年6月確診為晚期乳腺癌患者為25例，均為女性，年齡32～65歲，中位年齡48歲。所有患者經免疫組織化學染色法顯示Her-2（+++）或Fish方法檢測Her-2顯示過表達，至少有一個按RESIST標準可測量或可評估的靶病灶，ECOC評分0～2分，入組患者無化療禁忌癥。

1.2方法 赫賽汀以負荷劑量8 mg/kg，靜脈滴注，隨后第22 d起每3 w以6 mg/kg給藥，靜脈滴注。聯合多西紫杉醇75 mg/m2，靜脈滴注>1h，d1。使用多西紫杉醇前常規給予地塞米松、西米替丁、苯海拉明進行預處理。上述方案每3 w為1周期，至少治療2個周期，2周期無進展的患者給予4～6周期治療。化療前常規給予托烷司瓊5 mg靜脈注射，以減輕胃腸道反應，同時給予保護肝臟、營養心肌、保護胃黏膜等藥物。化療過程中定期復查血常規，必要時給予重組人粒細胞集落刺激因子治療。每周期治療前復查血常規、心電圖及肝腎功能，每6 w復查心臟彩超檢查LVEF，如低于50%或較治療前絕對值下降>16%，則暫時停用赫賽丁。

1.3療效評價 每2周期根據RE-SIST1.1實體腫瘤評價標準進行療效評價。分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。有效（ORR）為CR+PR，臨床獲益率為（DCR）為CR+PR+SD，CR或PR于4 w后進行確定。治療2周期后出現明顯進展者，作為早期進展病歷，停止使用臨床藥物，但要統計療效和毒性。

1.4安全性分析 毒性作用按照WHO抗腫瘤藥急性及亞急性毒性反應分度標準分為0（無）、I（輕度）、II（中度）、III（重度）、IV（威脅患者生命）5級。

1.5統計學方法 采用SPSS 13.0統計學軟件，計算資料采用χ2檢驗，設P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1療效 入組患者25例均按照此方案完成3～6周期臨床治療，并可評價療效及不良反應。其中CR4例（16%）、PR12例（48%）、SD5例，（20%）PD4例（16%），ORR為64%，DCR為84%，中位PFS為10.8月（95%CI：9.7～11.3個月），1年生存率88%。

2.2毒副反應 25例均可評價毒副作用，主要為骨髓抑制、消化道反應、周圍神經毒性。其中中性粒細胞減少發生率為100%，其中III～IV級4例（16%），給予重組人粒細胞刺激因子治療后均恢復正常，未合并嚴重感染。III級貧血4例（16%），III級血小板減少3例（12%），未發生血小板減少性出血，非血液學毒性主要為I～III級，表現為疲乏（52%）、惡心、嘔吐（84%）、其他毒副反應如周圍神經毒性、腹瀉便秘、肝功異常等發生率較低且輕微，無治療相關性死亡，未觀察到過敏反應的發生，見表1。

3 討論

Her-2（表皮生長因子受體-2）是由原癌基因Her-2/neu編碼的185KD的跨膜受體，是表皮生長因子酪氨酸蛋白激酶受體家族的成員，研究顯示有20%～30%復發轉移性乳腺癌患者HER-2呈現過表達。臨床研究發現，HER-2過表達的晚期轉移性乳腺癌患者對化療和內分泌治療效果欠佳[1]，并且這型乳腺癌在臨床上表現為預后差和復發轉移快[2]。

赫賽丁學名曲妥珠單粇，是一種針對Her-2高純度蛋白重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，它也是第一個針對Her-2陽性的乳腺癌的分子靶向藥物赫賽丁能夠抑制促分裂素原化蛋白激酶（MAPK）活性和（P13K/AKT）信號轉導通路上調抗癌蛋白P53和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白P27，使得腫瘤細胞停滯于G1期，從而抑制腫瘤的生長[6]。曲妥珠單抗的臨床應用改善了HER-2陽性乳腺癌患者的預后，改變了乳腺癌患者的診治模式，是乳腺癌藥物治療的重要突破[3]。其與化療聯合在乳腺癌的新輔助，輔助治療以及針對復發轉移乳腺癌治療均發揮著重要作用。多西紫杉醇目前廣泛用于復發轉移乳腺癌患者解救治療和術后輔助治療中，但Her-2過度表達能否預測腫瘤細胞對紫杉類藥物反應目前尚無定論。如Sjostrom等[4]，對多西紫杉醇治療MBC的回顧性分析顯示：Her-2過表達并不能預測腫瘤細胞對紫杉醇藥物的敏感性。有研究發現，對Her-2過度表達的晚期轉移性乳腺癌患者，多西紫杉醇與Heceptin聯用較多西紫杉醇單藥治療可提高延長PFS和OS[5]。

本組結果顯示：赫賽丁聯合多西紫杉醇在臨床治療后ORR為64.0%，DCR為84.0%，中位PFS為10.8月（95%CI：9.7～11.3個月），1年生存率88.0%。藥物毒副作用反應為中性粒細胞減少發生率為100%，其中III～IV級4例（16%），給予重組人粒細胞刺激因子治療后均恢復正常，未合并嚴重感染。III級貧血4例（16%），III級血小板減少3例（12%），未發生血小板減少性出血，非血液學毒性主要為I～III級，表現為疲乏（52%）、惡心、嘔吐（84%）、其他毒副反應如周圍神經毒性、腹瀉便秘、肝功異常等發生率較低且輕微，無治療相關性死亡，未觀察到過敏反應的發生。

通過這一結果提示赫賽汀聯合多西紫杉醇治療Her-2陽性晚期轉移性乳腺癌的療效確切，毒副反應輕微，患者耐受性較好，值得臨床進一步研究推廣。

參考文獻：

[1]吳春華.赫賽丁治療HER-2陽性轉移性乳腺癌療效觀察[J].醫藥論壇雜志.2011.32（17）：103-104.

[2]廉波.赫賽丁聯合環磷酰胺表阿霉素5-氟尿嘧啶治療人表皮生長因子受體2過表達乳腺癌患者的階段性療效觀察[J].中國腫瘤臨床與康復.2013.20（3）：197-200.

[3]夏恪迪，張馨木，張贏予. 赫賽汀治療HER-2過度表達晚期乳腺癌的療效觀察[J].中國廠礦醫學，2007，01：25-26.

[4]狄根紅，沈鎮宙，邵志敏.赫賽汀在轉移性乳腺癌治療中的應用和進展[J].實用癌癥雜志， 2003（06）.

[5]任毅行，王桂玲.曲妥珠單抗治療HER-2陽性乳腺癌的耐藥機制及新療法探索[J].生命科學，2012，24（5）：421-427.

[6]李波.曲妥珠單克隆抗體治療乳腺癌研究進展[J].中華乳腺病雜志（電子版），2010，4（1）：36-40.

編輯/金昊天