前列腺素及其受體在胚胎著床中的作用

程亮亮

前列腺素（PGs）是一族具有生理活性的二十碳不飽和脂肪酸和羥基脂肪酸，廣泛存在于機體的組織和體液中，在局部以自分泌和旁分泌的形式對生殖生理、內分泌功能、精神行為、心血管、呼吸、消化、泌尿、血凝系統的功能及脂肪、碳水化合物的代謝起著各種調節作用。前列腺素類物質包括PGE2、PGD2、PGI2及PGF2α等，它們的結構相似而又有差別，功能上有差別。環氧化酶（COX）是前列腺素合成的限速酶，可催化細胞膜釋放出的花生四烯酸轉變成PGH2，PGH2在相應各前列腺素合成酶作用下合成各種功能不同的前列腺素。種類不同前列腺素又與相應的受體相結合發揮生理作用。

隨著胚胎著床機制研究的深入，人們發現PG對嚙齒類動物子宮中胚泡的均勻分布、著床和蛻膜反應等過程十分重要[1]，它們在介導雌性生殖功能中具有促進血管增殖、促有絲分裂及促分化特性，廣泛參與著床過程中子宮上皮細胞分化、與胚泡滋養層的相互作用、著床位點基質細胞的增殖和分化、子宮血管通透性增加以及胎盤形成所必需的血管發生等過程[2]。PGs在植入前短暫的升高以增加子宮內膜血管通透性和參與發動子宮蛻膜化形成以及胎盤血管生成是必不可少的，前列腺素H合成酶抑制劑的使用可以造成胚胎著床障礙的動物模型[3]。現就前列腺素及其受體在胚胎著床中的作用做一綜述。

1 前列腺素I2

前列腺素I2（PGI2）是血管內皮素細胞及其他一些細胞花生四烯酸代謝的一種生物活性物質，1976年由Moncada首先發現并命名為前列環素（prostacyclin）。所有血管組織以及腎間質細胞、胃粘膜上皮細胞、白細胞和皮膚成纖維細胞均可通過旁分泌的方式產生PGI2，它具有強烈的抑制血小板聚集、舒張血管和細胞保護作用，化學性質不穩定，在生理pH值條件下，循環血液中的半衰期為2～3 min，降解為穩定的代謝產物6-酮-PGF1α[4]。PGI2參與胎盤形成中血管發生[4]，是早期懷孕小鼠子宮中表達最豐富的前列腺素，其在著床位點的表達遠高于非著床位點[5]。前列腺素受體（IP）和過氧化物酶體增殖因子活化受體 （peroxisome proliferator-activated receptors δ，PPARδ）分別是PGI2的細胞表面G蛋白偶聯的受體和細胞核內受體。

PGI2在小鼠妊娠第1～4 d子宮基層和間質細胞表達很少，而在第5 d則在胚泡著床點的間質細胞中表達豐富，此后隨著妊娠的進行，在絨毛膜和滋養層細胞中的表達顯著增 加[5]。有研究證明，局部內膜血管滲透性增加和內膜新血管生成主要是由COX-2表達引起局部PGI2濃度升高所致[6]。亦有實驗顯示，Pla2g4a-/-（cPLA2alpha-/-）小鼠胚泡很少著床或幾乎不能著床，而在注射PGE2和cPGI后，胚泡著床點明顯增加[7]。

過氧化物酶體增殖因子活化受體是一種激素激活核受體和轉錄因子，屬于Ⅱ型核受體超家族成員，存在有三種不同亞型，分別是PPARα、PPARδ和PPARγ[8-9]。三種PPARs亞型結構相似，但具有不同的組織分布模式和代謝功能。其中PPARδ在體內多種組織均有表達，但人們對其調控和功能了解較少。近年來人們發現PPARδ基因在小鼠子宮基質細胞中以著床特異性方式被活化的胚泡誘導表達，它與維甲酸X受體結合形成異源二聚體后才能啟動Ptgs2的轉錄，引起PG的合成，之后與在胚泡著床部位大量表達PGI2結合[10]。PPARδ在小鼠妊娠第1～4 d胚胎著床前不能檢測到，但是妊娠第4 d晚上（22∶00～23∶00）粘附反應發生時，在胚泡周圍的子宮基質細胞中特異表達，在第5 d它集中的表達在胚泡周圍，到第6～8 d，它大量的表達于蛻膜區。有實驗證明，利用PGI2類似物（cPGI）和PPAR 特異性類似物能夠恢復COX-2基因敲除小鼠的胚泡著床和蛻膜化；而注射只能激活IP但不能激活PPARs的cicaprost，卻不能恢復COX-2基因缺陷小鼠的胚泡著床[5]。PGI2主要通過與核受體PPAR 相結合引起血管擴張，從而誘發局部血管滲透性增強，在胚泡著床和蛻膜化過程中起重要作用[10-12]，其細胞表面受體IP的表達在著床期子宮中非常低甚至檢測不到[13]，純合子IP基因缺陷小鼠交配也不影響生育[14]。

2 前列腺素E2

前列腺素E2（PGE2）是一種非蛋白多肽的脂肪酸代謝產物，在哺乳動物體內的分布及作用極為廣泛。活化的磷脂酶A2（PLA2）分解膜磷脂產生花生四烯酸（AA），AA在環氧化酶作用下產生PGE2。PGE2合成后不能在細胞內貯存，迅速釋放于血漿中，而其在血漿中的半衰期也很短，因此PGE2在臨近靶組織中發揮作用后，迅速水解成為非活性形式。除了其本身不穩定外，PGE2在體內還存在酶降解途徑，故PGE2是一種作用短暫的局部激素[15]。

PGE2的作用是由G蛋白偶聯受體家族EP介導的[16]， PGE2系統對圍著床期子宮的機能狀態、細胞的增殖與分化具有重要的調節作用，許多類固醇激素和細胞因子都是通過PGE2系統來調節胚胎著床過程的[15]。根據配體結合和G蛋白偶聯特性的不同，PGE2的受體可分為EP1、EP2、EP3和EP4四種亞型。這四種受體具有不同的細胞內信號傳導通路。EP1受體引起Ca2+或三磷酸肌醇（IP3）內流，激活PKC信號系統；EP2和EP4受體激活腺苷酸環化酶，使細胞內的cAMP水平升高，激活PKC信號系統；EP3受體信號則是通過一種抑制性G蛋白使cAMP水平下降，從而介導它對靶細胞的作 用[17]。

PGE2是著床前胚胎滋養層細胞分泌的一種重要的細胞因子，在哺乳動物的著床位點及蛻膜區表達豐富，可直接增加蛻膜細胞中的尿激酶型纖溶酶原激活因子（uPA）的基因轉錄和（或）穩定其mRNA水平而調節uPA的合成，使蛻膜組織中的纖溶酶原激活為纖溶酶，促進受精卵著床；它能與G蛋白耦合的前列腺素E2受體（EP2）或EP4受體結合，使細胞內cAMP濃度上升，促進間質細胞的分化[18]；PGE2還能促進血管內皮生長因子（VEGF）的表達[19]，促進種植部位血管的通透性，增加局部的血流量，參與種植過程中胎盤入侵子宮內膜時內膜組織的重構以及通過調節MMPs的表達強度來限制滋養層細胞入侵的深度[20]；PGE2可以激活CFTR-Cl通道途徑使著床點處的局部液體微環境發生變化，為以后的胚胎植入做準備[21]。哺乳動物的胚胎也可以通過COX-2途徑產生PGE2。胚胎來源的PGE2有助于胚泡液積累，胚胎孵出透明帶，以及胚泡的擴展[15]。

子宮中各種EP的表達由卵巢分泌的雌激素和孕酮調節，與胚胎的存在與否無關。EP1在妊娠第6～8 d子宮的次級蛻膜帶中表達，可能促進胎盤形成所需要的血管發生。EP2只在第4 d和第5 d的子宮內膜上皮特異性表達，與著床所需的子宮內膜上皮分化有關。它的活化造成cAMP水平的升高，把內膜上皮的信號傳遞給基質細胞，使之發生蛻膜化[22]。EP3在妊娠第3～5 d的子宮肌層和第4 d的子宮系膜側基質細胞中表達。PGE2可能通過EP3參與子宮肌層收縮，調整胚泡之間間隔，使之在子宮中均勻分布[15]，同時亦可使子宮發生局部炎癥反應來參與調節胚胎附著反應所需的子宮水腫和子宮腔封閉，有利于胚胎著床[2，23]。EP4在妊娠第3～5 d子宮的上皮和基質中表達，PGE2可通過EP4誘導出的VEGF使著床點處的血管通透性增高，參與著床與蛻膜反應[24]。

3 前列腺素F2α

前列腺素F2α（PGF2α）是花生四烯酸環氧化物酶代謝產物之一，主要由上皮細胞釋放，具有復雜多樣的生理和病理作用。除了促排卵、溶黃體和啟動分娩作用外，可促進子宮平滑肌及血管收縮[25]，在胚胎著床過程中同樣發揮著重要的作用。著床前胚胎可以合成PGF2α，其合成量顯著增加，并被分泌到鄰近的子宮內膜，作為著床的刺激物，使子宮內膜血管通透性增加[24]，促進蛻膜反應。

PGF2α受體分為FPA和FPB，二者的結構基本相同。最近研究發現，幾乎所有哺乳動物細胞膜上可能都存在特異性的PGF2α受體[26]，它們都是通過引起Ca2+內流或IP3內流激活PKC信號系統。PGF2α受體基因在小鼠著床前子宮是時間和空間特異性表達的，在妊娠第3～5 d的子宮肌層的環形肌中表達，且FP的表達同樣由卵巢分泌的雌激素和孕酮調節。FP與EP3協同作用，介導子宮肌層收縮，調整胚泡間隔，使之在子宮中均勻分布，有利于以后的發育[24]。

4 前列腺素D2

前列腺素D2（PGD2）是由前列腺素D合成酶（prostaglandin D synthase，PGDS）催化不穩定的中間產物前列腺素H2（PGH2）發生異構化生成，在生理學和病理生理學方面作用廣泛。PGD2作為一種神經調節分子可誘導睡眠、過敏反應、抑制血小板聚集、舒張血管和非血管平滑肌，但其在生殖方面的作用卻很少有報道。近年的研究表明PGD2在哺乳動物生殖系統中亦起著十分重要得作用[27]。

PGDS有腦型脂質PGDS（lipocalin-PGDS，LPGDS）和生血型PGDS（hematopoietic PGDS，hPGDS）兩種，二者的生化和免疫功能截然不同。其中LPGDS為非谷胱甘肽依賴性，HPGDS為谷胱甘肽轉移酶。研究顯示，LPGDS在孕2～4 d小鼠子宮高表達，故LPGDS來源的PGD2可能與子宮發育為接受態有關[28]。hPGDS在人類胚胎著床位點的早期胎盤和蛻膜中表達，說明hPGDS來源的PGD2與妊娠的建立和維持有 關[20]。

PGD2可通過與多種受體作用而引起生物學效應，但主要是通過兩種受體起作用，一種是前列腺素D受體（DP），另一種為輔助性T（Th）2細胞表達的趨化物受體同源分子（CRTH2）[30]，DP與CRTH2組成PGD2的雙受體系統。

DP是一種與G蛋白偶聯的跨膜蛋白，PGD2通過DP可誘導血管平滑肌舒張和支氣管收縮，有抑制血小板凝集等作用。有研究表明，在孕1～4 d的小鼠子宮中，幾乎檢測不到DP的表達，而在胚胎著床后，孕5～8 d DP的表達明顯增強，說明DP可能參與了著床后胚胎發育和子宮蛻膜化等過程。同時該研究結果還顯示，孕第5 d非著床位點DP表達高于著床位點，說明DP介導的PGD2子宮舒張有利于妊娠維 持[28]。

CRTH2是一種7次跨膜的G-蛋白偶聯的PGD2受體，其結構與其他前列腺素受體差別很大，主要表達于人Th2細胞、2型細胞毒性T細胞（Tc2）、嗜酸性和嗜堿性粒細胞的質膜[24]。CRTH2在蛻膜中特別是著床點的CD4+-T細胞和CD8+-T細胞中表達的百分比顯著較高，這說明在PGD2的介導作用下，Th2和Tc2細胞可以修復母胎界面[27]。

綜上所述，胚胎著床是胚胎母體相互作用的過程，由一系列分子和復雜的信號網絡共同參與，其成功關鍵依賴于血管發生的時空調節和血管滲透性[31]，前列腺素可以通過促進子宮上皮細胞分化、著床位點基質細胞的增殖和分化、子宮血管通透性增加及胎盤形成所必需的血管發生等途徑對胚胎著床發揮作用，這些因子的缺失將引起著床異常。但是人類在胚胎著床機制的研究過程中仍然存在很多疑問，前列腺素在胚胎著床中的作用機理亦有待于進一步闡明。人類對胚胎著床過程中著床相關因子的進一步研究以及對著床機制的深入研究，將為不孕癥的治療提供更多的依據和方法。

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編輯/翟辰萬