多索茶堿聯(lián)合重組人干擾素α1b治療嬰幼兒中重度毛細(xì)支氣管炎的臨床觀察Δ

付 宏，李 鋒，曾閩榕，黃 靜，聶勛梅，黃昌洪（.重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院兒科，重慶 4060；.遵義市婦女兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房，貴州遵義 563000）

多索茶堿聯(lián)合重組人干擾素α1b治療嬰幼兒中重度毛細(xì)支氣管炎的臨床觀察Δ

付 宏1＊，李 鋒1#，曾閩榕1，黃 靜1，聶勛梅1，黃昌洪2（1.重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院兒科，重慶 402260；2.遵義市婦女兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房，貴州遵義 563000）

目的：觀察多索茶堿聯(lián)合重組人干擾素α1b治療嬰幼兒中、重度毛細(xì)支氣管炎的臨床療效及安全性。方法：將170例中、重度毛細(xì)支氣管炎患兒按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，各85例。兩組患兒均給予常規(guī)治療；對照組患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用注射用重組人干擾素α1b 2 μg/kg加入0.9%氯化鈉注射液3 mL中，壓縮霧化吸入，bid；治療組患兒在對照組基礎(chǔ)上加用注射用多索茶堿5 mg/（kg·d）加入5%葡萄糖注射液50 mL中，ivgtt，qd。5 d為1個(gè)療程，兩組患兒均治療1個(gè)療程。觀察兩組患兒臨床總有效率、治療前后臨床癥狀嚴(yán)重度評分和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療組患兒臨床總有效率為97.65%，顯著高于對照組的88.24%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患兒臨床癥狀嚴(yán)重度評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3、5 d后，兩組患兒臨床癥狀嚴(yán)重度評分均顯著降低，且治療組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。僅治療組有1例患兒出現(xiàn)煩燥，減慢滴速后癥狀消失，兩組患兒均未見其他明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：多索茶堿聯(lián)合重組人干擾素α1b治療嬰幼兒中、重度毛細(xì)支氣管炎療效顯著，能明顯改善患兒臨床癥狀，且安全性較好。

多索茶堿；重組人干擾素α1b；毛細(xì)支氣管炎；嬰幼兒

毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒中最常見的下呼吸道感染性疾病之一，通常由病毒引起，最常見的病因是呼吸道合胞病毒（Respiratory sysncytial virus，RSV）感染，其他還包括人類鼻病毒、人類偏肺病毒、流感病毒、腺病毒、冠狀病毒和副流感病毒[1]。病毒性毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒反復(fù)喘息和哮喘的一個(gè)主要長期危險(xiǎn)因素[2]。目前針對該病尚無特效藥物，對于該病的處理需要以患兒的預(yù)后以及患兒家長滿意度為中心，“專家共識”推薦干擾素α1b霧化吸入或肌內(nèi)注射治療[3]。多索茶堿是新一代甲基黃嘌呤衍生物，抗支氣管痙攣?zhàn)饔帽劝辈鑹A強(qiáng)10～15倍，且起效僅需30 min，藥效持續(xù)時(shí)間可達(dá)12 h[4]。因此，本研究觀察了多索茶堿聯(lián)合重組人干擾素α1b治療嬰幼兒中、重度毛細(xì)支氣管炎的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）月齡＜24個(gè)月，首次出現(xiàn)喘息者；（2）符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》（第7版）毛細(xì)支氣管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（3）疾病嚴(yán)重程度分級為中、重度[3]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心力衰竭、呼吸衰竭等并發(fā)癥者；（2）早產(chǎn)兒；（3）合并有結(jié)核感染、異物吸入、支氣管肺發(fā)育不良、先天性心臟病、免疫缺陷病等疾病者。

1.2 研究對象

選擇2013年3月－2015年3月在重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院住院治療的毛細(xì)支氣管炎患兒170例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，各85例。兩組患兒的性別、月齡、病程、疾病嚴(yán)重程度等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，獲得患兒監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患兒一般資料比較（）Tab 1 Comparison of the general data between 2 groups of children（）

表1 兩組患兒一般資料比較（）Tab 1 Comparison of the general data between 2 groups of children（）

組別治療組對照組χ2/t P n 性別，例男50 48 2.04＞0.0500女85 85 35 37月齡，月9.54±6.31 11.19±5.84 0.44＞0.0500病程，d 2.65±1.15 2.45±1.06 1.39＞0.0500病情嚴(yán)重程度，例中度71 73 0.18＞0.0500重度14 12

1.3 治療方法

兩組患兒均給予常規(guī)治療方案：靜脈補(bǔ)液維持水電解質(zhì)平衡、化痰等對癥治療，有明確合并細(xì)菌感染證據(jù)才使用抗菌藥物。對照組患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用注射用重組人干擾素α1b（北京三元基因藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S19990034，規(guī)格：30 μg/支）2 μg/kg加入0.9%氯化鈉注射液3 mL中，壓縮霧化吸入，bid；治療組患兒在對照組基礎(chǔ)上加用注射用多索茶堿（西南藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20052309，規(guī)格：0.3 g）5 mg/（kg·d）加入5%葡萄糖注射液50 mL中，ivgtt，qd。5 d為1個(gè)療程，兩組患者均治療1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評價(jià)

（1）觀察兩組患兒臨床療效。療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]——治愈：治療10 d后，咳嗽及喘憋完全消失，氣促緩解，肺部哮鳴音及濕啰音完全退去；好轉(zhuǎn)：治療5 d后，咳嗽、喘憋等臨床癥狀有所緩解，氣促緩解，肺部哮鳴音及濕啰音減少；無效：治療5 d后，各種臨床癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，甚至有加劇的趨勢。總有效＝治愈+好轉(zhuǎn)。（2）觀察兩組患兒治療前及治療后3、5 d毛細(xì)支氣管炎臨床癥狀嚴(yán)重度評分[7]——呼吸頻率：＜30次/min計(jì)0分，30～45次/min計(jì)1分，46～60次/min計(jì)2分，＞60次/min計(jì)3分；吼喘：無計(jì)0分，呼吸末或聽診器可聞及計(jì)1分，整個(gè)呼氣相或不用聽診器于呼氣時(shí)可聞及計(jì)2分，呼氣相和吸氣相不用聽診器均可聞及計(jì)3分；三凹征：無計(jì)0分，僅見于肋間隙計(jì)1分，胸骨上凹可見計(jì)2分，嚴(yán)重的鼻翼扇動(dòng)計(jì)3分；一般情況：正常計(jì)0分，激惹、嗜睡、納差計(jì)3分，其它計(jì)1～2分。以總分計(jì)。（3）觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或率表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

治療組患兒臨床總有效率為97.65%，顯著高于對照組的88.24%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5.74，P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患兒臨床療效比較Tab 2 Comparison of therapeutic efficacies between 2 groups

2.2 兩組患兒治療前后臨床癥狀嚴(yán)重度評分比較

治療前，兩組患兒臨床癥狀嚴(yán)重度評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3、5 d，兩組患兒臨床癥狀嚴(yán)重度評分均顯著降低，且治療組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患兒治療前后臨床癥狀嚴(yán)重度評分比較（，分）Tab 3 Comparison of clinical symptom severity score between 2 groups before and after treatment（，score）

表3 兩組患兒治療前后臨床癥狀嚴(yán)重度評分比較（，分）Tab 3 Comparison of clinical symptom severity score between 2 groups before and after treatment（，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別治療組對照組治療后5 d 1.86±1.02＊#2.29±0.93＊n 85 85治療前5.53±1.29 5.32±0.97治療后3 d 3.66±1.48＊#4.29±1.32＊

2.3 不良反應(yīng)

在嚴(yán)格藥物控制滴速及配比濃度下，治療組有1例患兒在輸注多索茶堿過程中出現(xiàn)煩躁，減慢滴速后癥狀消失，因不良反應(yīng)輕微未停藥；兩組患兒均未見其他明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

毛細(xì)支氣管炎主要發(fā)生在嬰幼兒，＜6月齡和高危嬰兒有較高的病死率，臨床表現(xiàn)為咳嗽、喘息、氣促、聽診呼氣相延長、可聞及哮鳴音及細(xì)濕啰音，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)心力衰竭和呼吸衰竭，根據(jù)疾病嚴(yán)重程度可分為輕、中、重度三級，其中中、重度毛細(xì)支氣管炎患兒需要住院治療[5-7]。病毒感染早期引起氣道上皮細(xì)胞的損傷，可以直接影響氣道結(jié)構(gòu)和功能；在變應(yīng)原作用下誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤和活化，使機(jī)體產(chǎn)生廣泛的異常免疫反應(yīng)。毛細(xì)支氣管炎患兒與哮喘患兒存在相似的Th1和Th2亞群細(xì)胞功能失衡、細(xì)胞因子分化異常，干擾素（IFN）-γ、白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-10、IL-17、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β等細(xì)胞因子水平均存在相同的改變，B細(xì)胞合成免疫球蛋白（Ig）E、IgG4增多，最終導(dǎo)致氣道炎癥、高反應(yīng)性及氣道重塑等病理學(xué)改變[8-9]。針對毛細(xì)支氣管炎的氣道炎癥進(jìn)行早期綜合干預(yù)可明顯降低其反復(fù)喘息和發(fā)展為哮喘的幾率，改善預(yù)后[6]。

霧化吸入干擾素使藥物直接作用于靶細(xì)胞，可誘導(dǎo)抗病毒功能分子細(xì)胞間轉(zhuǎn)運(yùn)，激活巨噬細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞，增加細(xì)胞因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)免疫球蛋白合成，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的活力，抑制病毒核糖核酸（RNA）和脫氧核糖核酸（DNA）復(fù)制，抑制病毒蛋白翻譯，從而抑制和清除病毒[10]；經(jīng)呼吸道局部用藥全身不良反應(yīng)少，患兒易接受，操作簡便，同時(shí)可稀釋痰液，便于痰液排出，減輕氣道高反應(yīng)，從而迅速改善臨床癥狀[11]。

多索茶堿的作用機(jī)制為抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度，拮抗腺苷受體，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，抑制肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)等，從而兼具舒張支氣管、抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用[12]。多索茶堿能抑制血小板活化因子、白三烯等多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放，控制氣道慢性炎癥反應(yīng)，從而降低氣道高反應(yīng)性及減緩氣道重塑[13]。多索茶堿對心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等肺外其他系統(tǒng)的腺苷受體親和力小，相對于氨茶堿顯示出更低的肺外系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率[14]。

本研究結(jié)果顯示，治療組患兒的總有效率顯著高于對照組，臨床癥狀嚴(yán)重度評分顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示多索茶堿聯(lián)合重組人干擾素α1b能在使用3 d后明顯改善患兒呼吸頻率、吼喘情況、三凹征及一般情況，起效時(shí)間短、療效明確，且多索茶堿不良反應(yīng)較少。

綜上所述，多索茶堿聯(lián)合重組人干擾素α1b治療嬰幼兒中、重度毛細(xì)支氣管炎療效顯著，能明顯改善患兒臨床癥狀，且安全性較好。但本研究樣本量偏少，仍有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步觀察。

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Clinical Observation of Doxofylline Combined with Recombinant Human Interferon α1b for Pediatric Moderate and Severe Bronchiolitis

FU Hong1，LI Feng1，ZENG Minrong1，HUANG Jing1，NIE Xunmei1，HUANG Changhong2（1.Dept.of Pediatrics，Jiangjin District Central Hospital of Chongqing，Chongqing 402260，China；2.Dept.of NICU，Zunyi Woman and Children’s Hospital，Guizhou Zunyi 563000，China）

OBJECTIVE：To observe the clinical efficacy and safety of doxofylline combined with recombinant human interferon α1b for prediatric moderate and severe bronchiolitis.METHODS：170 children with moderate and severe bronchiolitis were divided into treatment group and control group according to random number table，with 85 cases in each group.Both groups were given conventional treatment.Control group was additionally given compression aerosol inhalation of Recombinant human interferon α1b for injection 2 μg/kg added into 0.9%Sodium chloride injection 3 mL，bid.Treatment group was additionally given Doxofylline for injection 5 mg/（kg·d）added into 5%Glucose injection 50 mL，ivgtt，qd，on the basis of control group.A treatment course lasted for 5 d，and both groups received 1 course.The total effective rates of 2 groups were observed as well as clinical symptom severity score before and after treatment and the occurrence of ADR before and after treatment.RESULTS：The total effective rate of treatment group was 97.65%，which was significantly higher than 88.24%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in clinical symptom severity score between 2 groups（P＞0.05）.After 3 d and 5 d，clinical symptom severity score of 2 groups were decreased significantly，and the treatment group was significantly lower than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.Adverse reactions occurred in 1 patient of treatment group and disappeared after slowing down dripping speed.No other obvious ADR was fourd in 2 groups.CONCLUSIONS：Doxofylline combined with recombinant human interferon α1b show significant therapeutic efficacy for prediatric moderate and severe bronchiolitis，and can significantly improve clinical symptoms with good safety.

Doxofylline；Recombinant human interferon α1b；Bronchiolitis；Prediatric

R725.6

A

1001-0408（2017）02-0227-04

2016-04-24

2016-07-17）

（編輯：黃 歡）

重慶市臨床重點(diǎn)專科建設(shè)項(xiàng)目；重慶市江津區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.Y2015006）

＊副主任醫(yī)師。研究方向：兒科呼吸系統(tǒng)疾病。電話：023-47538623。E-mail：hu000hong@sina.com

#通信作者：主任醫(yī)師，研究方向：兒科呼吸系統(tǒng)疾病。電話：023-47538623。E-mail：3249776238@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.23