PFTK1與乳腺癌相關性的研究進展

孫炳芳 李靖若 王燕 閆園

鄭州大學第一附屬醫院乳腺外科 鄭州 450052

·綜 述·

PFTK1與乳腺癌相關性的研究進展

孫炳芳 李靖若*王燕 閆園

鄭州大學第一附屬醫院乳腺外科 鄭州 450052

PFTK1是一種新發現的Cdc2相關絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶成員，參與多種和癌癥發生發展相關的信號通路，致使惡性腫瘤的增殖與侵襲。近年研究顯示，PFTK1在乳腺癌中過表達，上調PFTK1能促進乳腺癌的增殖、轉移、侵襲。其與乳腺癌的發生進展及預后密切相關。因此PFTK1有望成為乳腺癌新的腫瘤標記物，為乳腺癌患者提供新穎的診斷及治療策略。

PFTK1；乳腺癌；腫瘤標志物

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，占女性因癌癥原因死亡的第二位，嚴重危害著女性健康。盡管已確定激素、遺傳、環境等因素在乳腺癌發生發展中的作用，但是導致乳腺癌的機制目前仍不清楚。PFTK1是一種細胞周期蛋白依賴性激酶，與多種癌癥的發生發展密切相關，其中包括肝癌、食管癌、肺癌、結腸癌、胰腺癌等[1-4]。而PFTK1在乳腺癌的發生發展中也起到一定的促進作用。

1 PFTK1概述

PFTK1又稱為PFTAIRE1 CDK14，是一種新發現的Cdc2相關絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶成員[5]，在老鼠的神經系統中被首次發現。人類2號染色體上有PFTK1 基因，它的轉錄本約6000bp,共編碼了469個氨基酸。PFTK1在多種組織中能被檢測到轉錄本，但表達量存在顯著差異，其中在腦、胰臟、腎臟等部位中高表達，在脾臟和胸腺中表達甚少[6]。而正常細胞在癌變的過程當中，除了受到癌基因的正性調控及負性調控外，細胞周期調控分子也與細胞發生癌變的過程密切相關。故一定程度上腫瘤可被認為是一種與細胞周期調控相關的疾病，腫瘤的發生以及發展與其失調密不可分[7]。PFTK1可能通過參與細胞周期的調節而參與腫瘤的發展。文獻報道[8]，PFTK1參與了細胞周期的調控，其中比較明確的有調節細胞周期G1/S過渡，其作用機制為PFTK1受Cyclin D3的正性調節，PFTK1與Cyclin D3相結合后可使Rb蛋白磷酸化，其中轉錄因子E2F在細胞周期調控的通路中起重要作用，其能促使Cyclin E和CDK2增加，并促其形成Cyclin E-CDK2復合體，Cyclin E-CDK2復合體又能使Rb蛋白進一步的磷酸化，而磷酸化的Rb蛋白失去了與E2F結合的能力，游離的E2F增多，進入細胞核內的E2F可促進基因表達，致使細胞增殖。另外PFTK1也接受p21cipi的負性調節，抑制其激酶活性，阻滯G1/S過渡。還有文獻報道[9]，若使在神經膠質瘤細胞株中高表達Cyclin Y消失，則可使細胞周期被阻斷在S期。PFTK1與Cyclin Y相互作用能調節細胞有絲分裂的M期[10]。雖然研究證實PFTK1為細胞周期蛋白激酶成員之一，但是PFTK1在細胞周期中的具體調控機制目前尚不明確。研究發現PFTK1還能與Cyclin Y相結合磷酸化LRP5/6，LRP5/6與細胞膜上的Wnt蛋白及FZD家族特異受體相結合，激活Wnt/β-catenin 信號通路，將信號傳遞給細胞內的DVL并使其磷酸化，Axin、APC、GSK-3β可組成復合物使β-catenin 降解，而磷酸化的DVL可抑制其復合物的活性，從而導致β-catenin在細胞漿內不被降解，使其逐漸增多，進入細胞核內與轉錄因子TCF/LEF結合，激活TCF的轉錄活性，調節靶基因的表達， 包括cyclin D1， MMP-9和HEF1[11]。同時PFTK1與 Cyclin Y相結合還能磷酸化DVL激活非經典Wnt 信號通路，從而調節肝癌的轉移。高表達的PFTK1能通過激活Wnt 信號通路和非經典Wnt 信號通路促進腫瘤的發展。近些年研究表明，PFTK1還有其他重要的功能，PFTK1通過PI3K/AKT通路調節少突膠質細胞分化[12]。PFTK1 能使TAGLN2磷酸化，而磷酸化的TAGLN2與微絲的結合能力減弱，致使肝癌細胞的遷移能力增強[13]。PFFK1也能通過使CaD磷酸化，增強其與微絲的親和力，促使微絲聚合和產生應力纖維，與肝癌細胞的侵襲和轉移密切相關[14]。

2 PFTK1的表達與乳腺癌的相關性

2.1 PFTK1與乳腺癌發生發展 Gu等[15]用免疫印跡法研究8組乳腺癌組織及相鄰正常組織，分析了PFTK1的表達。結果顯示，PFTK1在癌組織中的蛋白含量高于正常組織。并通過定量RT-PCR檢測出mRNA的表達與PFTK1蛋白水平正相關。同時還用免疫印跡法比較乳腺癌細胞與人胚胎腎 239T 細胞中的PFTK1水平，結果顯示所有的乳腺癌細胞均高表達PFTK1。因此可知PFTK1與乳腺癌的發生發展有關聯性。雖然PFTK1通過參與多種信號通路促進惡性腫瘤的發生及發展過程，但關于在乳腺癌中的作用機制鮮有報道。Gu等首次發現和證實了在MDA-MB231細胞株中一種與PFTK1相互作用的Cyclin B 蛋白，其PFTK1/Cyclin B復合物可能增加DVL2的數量，從而激活非經典的Wnt/β-catenin信號通路，參與乳腺癌的發展。并通過實驗證實PFTK1通過參與細胞周期的調節促進MDA-MB231細胞株的增殖。由此，PFTK1在乳腺癌的發生發展中起到一定的促進作用。

2.2 PFTK1與乳腺癌轉移 Gu等[15]用免疫組化及卡方檢驗檢測分析研究107例乳腺癌樣本與16例正常樣本中PFTK1與患者臨床病理參數之間的關系。結果顯示，PFTK1高表達與乳腺癌患者的年齡、組織、ER、PR、HER-2、大小無關，與腫瘤的等級、Ki-67、腋窩淋巴結情況相關，均具有統計學意義(P<0.01)。提示PFTK1可能會影響乳腺癌的進展和轉移。盡管PFTK1的表達與淋巴結轉移的機制尚不明確，但上述研究可以表明PFTK1在乳腺癌中的表達為臨床判斷淋巴結轉移的風險提供了一個重要的參考依據。還有其他實驗研究發現PFTK1蛋白在乳腺癌MDA-MB231細胞株中普遍表達，下調PFTK1能降低Cyclin D1和PCNA蛋白的數量，高表達的PFTK1能顯著提升MDA-MB231細胞的增殖、轉移、侵襲能力。故PFTK1在乳腺癌的轉移和侵襲中同樣具有重要的作用。

2.3 PFTK1與乳腺癌預后 Gu等[15]通過研究分析123例標本PFTK1的表達與患者預后的關系后，發現PFTK1高表達的患者與低表達的患者相比，淋巴結有明顯的轉移且生存率顯著降低 (P<0.01)，證實PFTK1對乳腺癌的預后有重要意義。雖然化療耐藥與乳腺癌患者的預后息息相關，然而并沒有實驗研究PFTK1在乳腺癌中化療耐藥的相關性。Miyagaki等[9]通過免疫組織化學技術方法，分析研究了223例食管鱗狀細胞癌患者樣本的PFTK1蛋白表達，發現PFTK1陽性患者的5 a生存率為43.6%，而陰患性者生存率為66.2%，差異有統計學意義(P<0.01)。而且發現在某些病例中的PFTK1蛋白水平在化療前后也發生改變，大約90%的患者在治療前PFTK1檢測是陽性表達，化療后檢測仍是陽性。而化療前PFTK1陰性表達的患者，化療后有超過30%的患者在被切除組織中檢測PFTK1表達呈陽性。化療前后PFTK1表達的改變揭示了PFTK1可能在腫瘤的化療耐藥中發揮作用，這可以為研究PFTK1在乳腺癌中化療耐藥的相關性提供參考，并為以后的臨床研究提供方向。PFTK1可以作為預測乳腺癌預后的因素，為評估乳腺癌患者的預后情況提供參考。

3 小結與展望

PFTK1通過參與細胞周期調控、激活Wnt信號通路和非經典的Wnt/β-catenin信號通路，參與腫瘤的發生發展。在乳腺癌中高表達，與腫瘤的等級、腋窩淋巴結狀態、Ki-67正相關，能夠調控乳腺癌細胞的增殖、轉移、侵襲能力，并且其高表達與乳腺癌患者不良預后明顯相關。這些結果均表明，不僅能通過PFTK1的表達情況評估乳腺癌患者的惡性程度，預測淋巴結轉移風險，還能判斷患者預后。因此PFTK1在乳腺癌的臨床診斷與治療中有望成為一個新的獨立的腫瘤標記物。研制出針對PFTK1的靶向治療藥物，可為乳腺癌的治療提供新的治療策略。然而對PFTK1在乳腺癌方面的研究甚少，PFTK1在乳腺癌化療中的耐藥需要進一步的研究。除此以外，PFTK1在乳腺癌進展中的機制更待進一步完善。

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(收稿 2017-01-01)

R735.3

A

1077-8991(2017)03-0092-03

*通訊作者：李靖若，鄭州大學第一附屬醫院乳腺外科，E-mail：jingruoli@163.com