自噬與腎移植

鹿岑丹，楊壘

(遵義醫學院附屬醫院腎內科，貴州遵義563003)

·綜述·

自噬與腎移植

鹿岑丹，楊壘

(遵義醫學院附屬醫院腎內科，貴州遵義563003)

自噬是通過溶酶體的介導，并對廢棄的蛋白質及細胞器的降解過程，且維持著細胞內環境的穩定。目前采用腎移植治療終末腎病已廣泛開展，而自噬與腎移植缺血/再灌注損傷(I/R)和術后免疫抑制劑的應用都有著密切關系。本文就自噬在腎移植過程中的作用的相關機制做一綜述。

自噬；缺血；再灌注損傷；雷帕霉素

自噬是1962年由Ashford和Porten用電子顯微鏡觀察人的肝細胞時發現，并在1963年的溶酶體國際會議上首先提出。隨后，其他研究人員進一步研究自噬的激素和酶調節。自噬屬于一種自我進行吞噬的生命現象。近年來，越來越多的研究表明自噬與人類疾病有著緊密聯系，這使得自噬成為了一個新的研究熱點。

1 自噬的定義及分類

自噬是存在于高等真核細胞中，維持細胞穩態的高度保守機制[1]。1997年大隅良典研究組在酵母中首次克隆到了第一個自噬特異性基因，即APG1(現為ATG1)，被證實為Ser/Thr蛋白激酶。隨后，多個實驗室陸續研究發現了30多個自噬相關(ATG)基因。自噬的分子基礎最初是由Beth Levine′s的人類疾病實驗室通過識別BECN1/VPS30/ATG6作為腫瘤抑制基因；后來，一系列研究揭示了自噬和病理生理條件之間的聯系，例如病原體感染和神經變性，及其在細胞生長和死亡中的雙重作用[2]。有研究表明，在缺氧、營養缺乏、異構蛋白積聚等情況下均可以誘導自噬的發生[3]。非選擇性和選擇性自噬存在三種主要類型，即巨自噬、微自噬及分子伴侶介導的自噬[4]。其中以巨自噬的研究最為深入具體，是真核細胞內最重要的自噬形式。巨自噬的發生是一個連續且短暫的過程，可大致分為自噬的起始、自噬體的形成、自噬體的成熟和溶酶體的再生這4個動態發展階段。生理狀態下細胞自噬水平低，但在一些應激狀況下細胞自噬的水平可被提高[5]。而在神經變性、癌癥等病態情況下自噬可維持細胞的存活，若阻斷自噬則會加重細胞的損傷[6]。

2 自噬與腎臟I/R

腎臟I/R常常發生于腎移植手術及嚴重創傷以后，是腎移植手術過程中一種常見的臨床病理、生理現象，并成為影響腎移植術后患者康復及生存率的重要因素。現已證實，全身組織器官很多都存在I/R現象，而在腎臟移植缺血/再灌注損傷(I/R)過程中，腎小管細胞自噬存在的調控機制有哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路、氧化應激、內質網應激、缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)及其轉錄目標促凋亡線粒體蛋白(BNIP3)、腫瘤抑制基因P53、Unc-51樣自噬激活激酶1(ULK1)、B淋巴細胞瘤-2基因(Bcl-2)家族蛋白。自噬中的3種關鍵的蛋白復合體，即mTORC1、ULK1及Beclin-1/PI3KⅢ型蛋白復合體調節此過程。自噬啟動后，由兩類不同的泛素樣蛋白系統執行著自噬體的延長，包括ATG5-ATG12通路和泛素樣微管相關蛋白1輕鏈3(LC3，ATG8)結合系統。腎臟中的足細胞及近端小管特異性缺失Atg5或Atg7的小鼠表現出累積錯誤折疊的蛋白質和變形的細胞器，說明腎臟中的足細胞及近端小管易被I/R[1,7]。腎臟I/R的大鼠實驗模型中顯示受損的腎小管中Beclin-1和LC3的表達升高，缺血的情況下，如果Bcl-2過度表達，自噬將會下降，腎臟受損情況好轉；并有研究對GPF-LC3的轉基因小鼠進行I/R處理，自噬發生的同時，腎小管也隨之出現了形態學的破壞；而對于Bcl-2/GFP-LC3的雙轉基因小鼠，自噬的發生及腎小管形態學破壞程度均減少[7]。

現已被證實可作為自噬標記物有兩種，Beclin-1是促進自噬發生的始動因子，LC3-Ⅱ是位于自噬體上的唯一蛋白。研究發現，丙酮酸乙酯可以抑制I/R，其過程是通過抑制Beclin-1和LC3的表達，減弱自噬的強度，以達到抑制I/R的作用[8]。并有研究表示，可溶性晚期糖基化終末產物受體(sRAGE)作為內源性保護物質，可抑制I/R引起自噬[9]。亦有研究顯示，靜脈注射飽和氫氣生理鹽水可通過抑制自噬減少I/R[10]。

缺血預處理的過程中，許多內源性機制介導保護著腎臟，以免腎臟遭到I/R，而其機制有抑制細胞凋亡、儲存ATP、產生促存活細胞因子及抗炎因子。在這期間可誘導自噬發生，通過促進細胞內ATP形成，以減輕炎癥反應來獲取細胞生存[11]。

3 自噬在腎移植術后免疫抑制劑的應用

腎移植術后免疫抑制劑的合理利用明顯控制了排斥反應的發生，保證腎移植存活率。目前，常用免疫抑制劑有雷帕霉素、他克莫司、硫唑嘌呤、環孢素A、霉酚酸酯等[12]。其中雷帕霉素(RAP)是一種新型大環內酯類免疫抑制劑，具有無腎毒性、抗腫瘤、可降低巨細胞病毒感染發生率等優勢，已經廣泛應用于臨床。RAP還是一種自噬促進劑，主要通過特異性抑制mTORC1的功能上調細胞自噬水平[13]。許多研究顯示RAP在多種疾病中發揮的細胞保護性作用是起源于RAP可調節自噬[14-15]。并有T細胞可促進LC3B-Ⅰ和LC3B-Ⅱ進行存儲，而LC3B-Ⅰ及LC3B-Ⅱ對形成自噬體至關重要，且通過自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-MA)抑制自噬，從而抑制抗凋亡作用和抗凋亡T細胞；對自噬相關基因進行敲除后Beclin-1可以抑制抗凋亡T細胞的表達；而上述均證實了雷帕霉素通過抑制mTOR途徑可以誘導自噬，促進抗凋亡細胞的存活[16]。

4 小結

腎移植是終末期腎病重要的治療手段，我們通過研究自噬與腎移植兩者之間的關系，可為腎移植過程中發生缺血再灌注損傷的處理方法及術后免疫抑制的方案選擇提供一條新思路，減少腎移植術后的并發癥發生，從而提高患者的生存率。

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Autophagy in kidney transplant.

LU Cen-dan,YANG Lei.Department of Nephrology,Affiliated Hospital of Zunyi Medical College,Zunyi 563003,Guizhou,CHINA

Autophagy the process of degradation of waste proteins and organelles mediated by lysosomes, which maintains the stability of the intracellular environment.Currently,renal transplantation has been widely used in the treatment of end-stage renal disease,and autophagy is closely related to renal transplantation ischemia/reperfusion injury(I/R)and application of immunosuppressive agents after operation.This article reviews the mechanism of autophagy in renal transplantation.

Autophagy;Ischemia;Reperfusion injury;Rapamycin

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.15.029

R656

A

1003—6350（2017）15—2505—02

2016-11-16)

楊壘。E-mail：2820309186@qq.com