地特胰島素對2型糖尿病患者人體成分的影響

朱珠　羅蘭　盧林娜

【摘要】 目的：評價口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者加用地特胰島素對人體成分的影響。方法：選取2010年2-9月大連市中心醫院就診的27例口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者（均符合1999年WHO的糖尿病診斷標準），在原有治療方案的基礎上加用地特胰島素6～8 U/d起始治療，治療期為3個月，治療前后分別應用Inbody 720人體成分分析儀進行人體成分分析，同時測定27例患者治療前后身高、體重、糖化血紅蛋白等，并比較治療前后相關指標的變化。結果：治療3個月后患者HbA1c較前明顯下降，差異有統計學意義（t=5.116，P<0.001）。治療3個月后體脂百分數較前下降，差異有統計學意義（t=2.161，P<0.05）。治療3個月后體重、BMI、腰臀比、蛋白質、無機鹽、脂肪量、肌肉量、內臟脂肪面積等與治療前相比，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：對口服藥控制不佳的2型糖尿病患者加用地特胰島素治療，在血糖明顯下降的同時，體重呈下降趨勢，其中肌肉量無明顯變化，但體脂肪比例明顯下降。

【關鍵詞】 2型糖尿病； 地特胰島素； 人體成分

【Abstract】 Objective：To evaluate the effect of once-daily Insulin Detemir on the body composition in poorly controlled type 2 diabetes patients treated with oral antidiabetic drugs.Method：A total of 27 cases type 2 diabetes patients with poor glycemic control by oral antidiabetic drugs were added to receive once-daily bedtime Insulin Detemir injection.The observation lasted for 3 months.The parameters of the body composition were measured before and after treatment by Inbody 720 body composition analyzer.The parameters included height weight and HbA1c also were measured before and after treatment.Result：After 3 months of treatment，HbA1c was significantly decreased than before treatment（t=5.116，P<0.001）.After 3 months of treatment，the percentage of fat was significantly decreased than before treatment（t=2.161，P<0.05）.Conclusion：Once-daily Insulin Detemir added to oral antidiabetic drugs in poorly controlled type 2 diabetes patients can improve glycemic control.At the same time weight on a downward trend which muscles no obvious changes，but fat ratio declined markedly.

【Key words】 Type 2 diabetes mellitus； Insulin Detemir； Body composition

First-authors address：Dalian Municipal Central Hospital Affiliated to Dalian Medical University，Dalian 116033，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.32.009

許多經典的大型研究，比如DCCT、UKPDS等研究表明，良好的血糖控制在延緩或者減少糖尿病患者微血管及大血管并發癥的發生方面有重要的作用。近些年，無論是美國糖尿病學會、國際糖尿病聯盟，還是我國糖尿病指南的推薦，均建議對口服降糖藥療效不佳的2型糖尿病患者，應盡早啟用胰島素治療。其中增加基礎胰島素是目前2型糖尿病患者廣泛選擇的一種起始胰島素治療方案[1-3]。然而由于各種顧慮，包括擔心胰島素相關的低血糖和體重增加問題，很多患者及醫生在即使口服藥物治療血糖不達標的情況下，也不愿起始胰島素治療。其中，本已處于超重情況的2型糖尿病患者尤其擔心胰島素治療帶來的體重增加問題。地特胰島素是近年來研制出的一種新型可溶性的長效胰島素類似物，它具有獨特的分子結構和延長作用機制，能有效地控制高血糖，同時顯著減少糖尿病患者的體重增加，為超重或肥胖的2型糖尿病患者帶來了福音。本研究旨在應用人體成分分析儀對加用地特胰島素治療的口服降糖藥物血糖控制不達標的2型糖尿病患者進行分析，探究地特胰島素對體重的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年3-9月在本院就診的口服藥控制欠佳的27例2型糖尿病患者，其中男18例，女9例，平均年齡（54.7±8.4）歲，平均病程（8.4±6.0）年。入選標準：（1）年齡≥18歲；（2）既往1年內未使用過任何種類胰島素治療；（3）經嚴格飲食控制、規律運動等生活方式干預，并且聯合使用2種或2種以上的口服藥（二甲雙胍、阿卡波糖、格列美脲等）至少3個月，當每種口服降糖藥物的劑量達到最大使用劑量的一半，而HbA1c仍>7.0%。排除標準：（1）高敏體質者，已知或可能對地特胰島素或其輔料過敏者；（2）妊娠、哺乳或未來6個月內有妊娠計劃的婦女；（3）出現急性并發癥；（4）有嚴重心、肝、肺、腎及胃腸道疾患；（5）急慢性胰腺炎患者。退出標準：研究期間對每日1次地特胰島素方案不能耐受或進行改變者。此次研究方法經本院倫理委員會批準，所有受試者均為自愿參加并已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集 收集治療前后27例患者的身高、體重、腰圍、臀圍等指標，應用全自動生化儀測定肝、腎功能、空腹血糖、血脂四項等指標，應用高效液相色譜儀（美國，BIO-RAD公司）測定糖化血紅蛋白（HbA1c）。

1.2.2 在保留原有口服降糖藥物種類及劑量的基礎上，加用地特胰島素（丹麥，諾和諾德公司），每晚睡前皮下注射，以6～8 U/d起始，監測每日7∶00血糖值（空腹、早餐后、午餐前、午餐后、晚餐前、晚餐后及睡前），必要時加測午夜0、3點血糖。所有患者血糖的控制目標為：空腹血糖在6 mmol/L以下，餐后血糖在8 mmol/L以下。如空腹血糖高于目標，增加地特胰島素劑量；如空腹血糖低于目標，或出現低血糖，則予地特胰島素減量，每次調整劑量2 U。治療周期為3個月。

1.2.3 在治療前、治療3個月后分別應用Inbody 720人體成分分析儀（廠商：韓國Biospace公司）對受試者進行人體成分的分析。Inbody720人體成分分析儀是一種多頻節段性阻抗分析儀，為8點可觸式電機。按儀器測試說明進行測試：測試前2 h禁食、停止劇烈活動、保持平靜狀態，測試時需脫去衣帽外衣及鞋襪。儀器測試結果可直接得到人體基本成分：蛋白質、脂肪、肌肉、體重、體脂百分數、腰臀比（（Waist-to-hip ratio，WHR）、內臟脂肪面積（Viscera fat area，VFA）等數據。治療3個月后，再次應用高效液相色譜儀（美國，BIO-RAD公司）測定HbA1c。

1.3 觀察指標 比較治療前后BMI、HbA1c、蛋白質、脂肪、肌肉、體重、體脂百分數、WHR、VFA等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 16.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，正態分布的計量資料比較采用t檢驗，非正態分布的計量資料采用秩和檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前27例患者一般資料及化驗指標比較 入選患者共27例，其中男18例，女9例，平均年齡（54.7±8.4）歲，平均病程（8.4±6.0）年平均BMI為（27.26±3.38）kg/m2，平均腰臀比（0.96±0.04），平均HbA1c為（8.54±1.52）%，平均總膽固醇（TC）為（5.1±0.6）mmol/L；平均甘油三酯（TG）為（2.2±1.4）mmol/L，平均高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）為（1.1±0.1）mmol/L；平均低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為（3.2±0.8）mmol/L。

2.2 治療前后HbA1c比較 治療3個月后患者HbA1c為（7.51±1.18）%，較治療前的（8.54±1.52）%明顯下降，差異有統計學意義（t=5.116，P<0.001）。

2.3 治療前后體重、BMI、WHR、人體成分、體脂百分數及VFA比較 治療3個月后，體脂百分數較治療前下降，差異有統計學意義（t=2.161，P<0.05）。治療3個月后體重、BMI、WHR、無機鹽、脂肪量、VFA等均下降，但與治療前相比差異均無統計學意義（P>0.05）；蛋白質含量略上升，差異無統計學意義（P>0.05）；肌肉量較前無變化。見表1。

3 討論

隨著發病率的逐年上升，2型糖尿病已經成為威脅人類健康的一種常見的嚴重慢性全身性疾病，而其具體的發病原因尚不明確，現有研究顯示其與遺傳因素、微生物感染、免疫功能紊亂、精神因素等有著密切的關系。眾所周知，糖尿病的主要病因為胰島素抵抗、胰島β細胞功能進行性衰退，其發生、發展與肥胖有密切關系[4]。而目前，因人們飲食結構及生活習慣的不斷改變，肥胖癥患者越來越多，同時肥胖及超重還顯著增加了2型糖尿病的發生以及2型糖尿病患者發生心血管疾病風險及臨床死亡率[5]。相關調查研究顯示，如果人的體質量增加1 kg，其發生2型糖尿病的可能性就會增加9%，而肥胖及超重的糖尿病患者死亡風險增加了7倍[6]。因此在采用各種治療方式來控制患者血糖水平達標的同時，還需要積極兼顧其體重的增加。

地特胰島素是由丹麥諾和諾德公司（Novo Nordisk）研制，于2004年在歐洲上市，2009年在我國上市的長效胰島素類似物。地特胰島素是將人胰島素B鏈上天然排列在第30位的蘇氨酸去掉后，通過酰化反應，在第29位賴氨酸上結合1個14碳脂肪酸（肉豆蔻酸）形成的，是第一個采用化學修飾方法獲得的長效胰島素類似物。這個14碳脂肪酸（肉豆蔻酸）側鏈可使地特胰島素在皮下注射后形成六聚體而延緩吸收；另一方面，地特胰島素在進入外周血循環后，98%與白蛋白可逆性結合，進一步延緩地特胰島素向器官組織分布與擴散的速度，延長其作用時間。由于與白蛋白結合的地特胰島素分子量較大，不能經腎臟排泄，而進入肝臟也比人胰島素慢，因此不易經腎臟丟失或經肝臟滅活。這些特性使得地特胰島素作用時間長達24 h，只需每天注射1次，就能良好地控制血糖，低血糖發生率低[7-8]。本研究27例口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者，經3個月1次/d地特胰島素治療后，HbA1c較前明顯下降，平均下降了1.03%，且治療期間無嚴重低血糖及其他不良反應發生，提示地特胰島素可安全有效地控制血糖，耐受性好，這與國內外的研究結果相一致。

無論是患者還是醫生，胰島素治療引起的體重增加是在胰島素治療過程中的主要顧慮之一；同時，治療引起的體重增加還可能引起心血管疾病的不良結局。在實驗中或是臨床治療中，無論是1型糖尿病，還是2型糖尿病，經胰島素強化治療后，患者血糖控制雖然得到改善，但或多或少均伴有體重的增加。應用地特胰島素治療的有效性已經得到證實，那么治療后所帶來的體重改變又是如何呢？來自臨床試驗及臨床觀察研究的結果顯示，與NPH和甘精胰島素相比，使用地特胰島素治療后，血糖改善的同時具有更少的體重增加[9-15]。在2009年歐洲糖尿病協會（EASD）上發表的LIGHT研究，在年齡≥40歲、僅OAD治療血糖控制不佳的患者中，加用地特胰島素或甘精胰島素治療，結果表明試驗結束時，在相似的劑量下地特胰島素和甘精胰島素可以得到相似的降糖效果，但3個月時地特胰島素組的患者的體重減少了0.5 kg，BMI越大體重較少越明顯，其中BMI≥35 kg/m2的患者體重減少高達1.5 kg。本研究結果顯示：治療3個月后，體重呈下降的趨勢，由（77.30±12.21）kg降至（76.95±12.77）kg，其中肌肉量無明顯變化，但體脂比例明顯下降，由（30.58±6.62）%，降低至（29.66±6.67）%，差異有統計學意義（P<0.05）。提示地特胰島素可能是通過減少脂肪比例來實現對體重的影響的。

關于地特胰島素減少體重增加的機制尚未完全得到闡明，但很可能與它獨特的分子結構及藥代動力學特點密切相關。首先，地特胰島素與白蛋白結合的特性有助于恢復正常的肝臟/外周胰島素梯度[16]：地特胰島素與白蛋白結合后可以在第1次通過血液循環時被肝臟清除，進而限制了其對外周靶組織（特別是脂肪組織和骨骼肌）的作用，減少外周組織過度胰島素化，減少脂肪合成；同時與白蛋白結合的地特胰島素還可對肝臟葡萄糖輸出產生更大的抑制作用。因此，地特胰島素降糖作用更接近生理模式，在實現良好的血糖控制的同時減少體重增加的傾向。其次，地特胰島素對中樞神經系統具有獨特的作用：多項研究發現，地特胰島素和常規胰島素在肝臟和肌肉中的信號傳導級聯放大的時間、進程和程度是相似的，而在大腦中，地特胰島素的這種信號是傳導作用是增強的[17-20]。這可能與其分子結構有關，地特胰島素附帶的脂肪酸側鏈使其具有親脂性，易于穿過血腦屏障進入腦脊液中，增加大腦中地特胰島素的濃度，進而抑制攝食中樞，減少食欲，預防了體重增加。最后，應用地特胰島素時低血糖事件的發生率少，故防御性熱量的攝入減少，從而有效地避免了體重的增加。

綜上所述，對治療口服藥物治療效果不佳的2型糖尿病患者加用地特胰島素治療血糖明顯下降，體重呈下降趨勢，其中體脂肪比例明顯下降，提示地特胰島素可能是通過減少脂肪比例來實現對體重的影響的。

參考文獻

[1] Hirsch I B.Intensifying insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Am J Med，2005，118（S5A）：21S-26S.

[2]曠勁松，劉國良.八分天下的核心——糖尿病發病與胰島β細胞及其臨床處理[J].實用糖尿病雜志，2012，8（5）：5-7.

[3]葉山東.2015 ADA/EASD以患者為中心2型糖尿病高血糖管理立場聲明解讀——2型糖尿病胰島素的合理使用[J].中國醫學前沿雜志（電子版），2015，7（3）：16-21.

[4]王曉麗，孫侃，常向云.地特胰島素對2型糖尿病肥胖及非肥胖患者血糖及體重的影響[J].中國糖尿病雜志，2011，19（6）：413-415.

[5] Franssens B T，van der Graaf Y，Kappelle L J，et al.Body weight，metabolic dysfunction，and risk of type 2 diabetes in patients at high risk for cardiovascular events or with manifest cardiovascular disease：a cohort Study[J].Diabetes Care，2015，38（10）：1945-1954.

[6]吳軍.2型糖尿病超重或肥胖患者口服降糖藥聯合地特胰島素的臨床研究[J].重慶醫學，2014，43（24）：3236-3238.

[7] Havelund S，Plum A，Ribel U，et al.The mechanism of protraction of insulin detemir，a long-acting acylated analog of human insulin[J].Pharm Res，2004，21（8）：1498-1504.

[8] Zilov A，El Naggar N，Shah S，et al.Insulin detemir in the management of type 2 diabetes in non-western countries：safety and effectiveness data from the A1 chieve observational study[J].Diabetes Research and Clinical Practice，2013，101（3）：317-325.

[9] Rosenstock J，Davies M，Home P D，et al.Insulin detemir added to oral antidiabetic drugs in type 2 diabetes provides glycemic control comparable to insulin glargine with less weight gain[J].Diabetes，2006，55（suppl 1）：A132.

[10] Vague P，Selam J L，Skeie S，et al.Insulin detemir is associated with more predictable glycemic control and reduced risk of hypoglycemia than NPH insulin in patients with type 1 diabetes on a basal-bolus regimen with premeal insulin aspart[J].Diabetes Care，2003，26（3）：590-596.

[11] Hermansen K，Davies M，Derezinski T，et al.A 26-week，randomized，parallel，treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type2 diabetes[J].Diabetes Care，2006，29（6）：1269-1274.

[12] Haak T，Tiengo A，Draeger E，et al.Lower within-subject variability of fasting blood glucose and reduced weight gain with insulin detemir compared to NPH insulin in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab，2005，7（1）：56-64.

[13] Raslová K，Tamer S C，Clauson P，et al.Insulin detemir results in less weight gain than NPH insulin when used in basal-bolus therapy for type 2 diabetes mellitus， and this advantage increases with baseline body mass index[J].Clin Drug Investig，2007，27（4）：279-285.

[14] Rosenstock J，Davies M，Home P D，et al.A randomised， 52-week， treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes[J].Diabetologia，2008，51（3）：408-416.

[15] Fakhoury W，Lockhart I，Kotchie R W，et al.Indirect comparison of once daily insulin detemir and glargine in reducing weight gain and hypoglycaemic episodes when administered in addition to conventional oral anti-diabetic therapy in patients with type-2 diabetes[J].Pharmacology，2008，82（2）：156-163.

[16] Hordern S V，Wright J E，Umpleby A M，et al.Comparison of the effects on glucose and lipid metabolism of equipotent doses of insulin detemir and NPH insulin with a 16-heuglycacmic clamp[J].Diabetologia，2005，48（3）：420-426.

[17] Hennige A M，Sartorius T，Tschritter O，et al.Tissue selectivity of insulin detemir action in vivo[J].Diabetologia，2006，49（6）：1274-1282.

[18] van Golen L W，IJzerzerman R G，Huisman M C，et al.Cerebral Blood Flow and Glucose Metabolism in Appetite-Related Brain Regions in Type 1 Diabetic Patients After Treatment With Insulin Detemir and NPH Insulin： A randomized controlled crossover trial[J].Diabetes Care，2013，36（12）：4050-4056.

[19] Zafar M I，Hu C，Liu D，et al.Insulin Detemir Causes Lesser Weight Gain in Comparison to Insulin Glargine：Role on Hypothalamic NPY and Galanin[J].Journal of Diabetes Research，2014，2014：458 104.

[20] Denovan P，Begg， Aaron A. May， Joram D. Mul， et al.Insulin Detemir Is Transported From Blood to Cerebrospinal Fluid and Has Prolonged Central Anorectic Action Relative to NPH Insulin[J].Diabetes，2015，64（7）：2457-2466.

（收稿日期：2016-09-05） （本文編輯：程旭然）