干預氣管導管定植菌預防呼吸機相關性肺炎的研究進展

徐 月，侯惠如

干預氣管導管定植菌預防呼吸機相關性肺炎的研究進展

徐 月，侯惠如

綜述了呼吸機相關性肺炎發生的原因，主要是人工氣道破壞了正常呼吸道的生理解剖和功能,氣管導管污染引起病原菌定植于氣管導管,形成生物被膜,引起反復難治性感染。預防病原菌定植的措施包括抑制病原菌的定植和祛除或分離已定植的病原菌。

呼吸機相關性肺炎；氣管導管；定植菌；預防

呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)是病人經氣管切開或是氣管插管接受支持或控制通氣,通氣時間48 h以上或停止機械通氣或去除人工氣道48 h之內出現的肺炎[1]。據報道,呼吸機相關性肺炎發生率9%～69%,相關病死率30%～50%,機械通氣每延長1 d,出現呼吸機相關性肺炎的危險性增加1%～3%,增加了ICU入院時間和ICU的護理成本[2]。呼吸機相關性肺炎嚴重影響危重病人的生命安全以及成功治療,因此采取有效措施預防呼吸機相關性肺炎的發生,減少病人的痛苦、降低病死率、減少醫療費用,節約醫療資源,有十分重要的意義。現將干預氣管導管定植菌對呼吸機相關性肺炎的研究進展綜述如下。

1 呼吸機相關性肺炎的病因

呼吸機相關性肺炎發生的主要原因是人工氣道破壞了正常呼吸道的生理解剖和功能,吸痰、口咽部分泌物、食物殘渣或嘔吐物等污染氣管導管,引起病原菌定植于氣管導管,形成生物被膜,生物被膜可外排游離病原菌,引起反復難治性感染。劉衛娟[3]研究發現氣管導管生物被膜的定植菌和下呼吸道分泌物病原菌菌種基本一致,氣管導管留置時間越長,兩者的一致性越高。還有文獻報道呼吸機相關性肺炎病人氣管導管生物被膜的定植菌和下呼吸道中病原菌的種類一致率達70%～95%[4],這表明氣管導管生物被膜的定植菌是導致呼吸機相關性肺炎發生的重要原因。因此預防呼吸機相關性肺炎的重點是阻止導管內病原菌定植形成生物被膜,防止定植菌下移進入下呼吸道,造成呼吸機相關性肺炎感染。傳統的觀點認為,早發型呼吸機相關性肺炎的主要致病菌是金黃色葡萄球菌,肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌,革蘭陽性腸桿菌偶爾會被發現[5]。晚發型呼吸機相關性肺炎是由多重耐藥性病原菌導致,增加了病人的發病率和死亡率。多重耐藥病原菌(MDROs)包括銅綠假單胞菌,不動桿菌,嗜麥芽窄食單胞菌和革蘭陰性桿菌(包括腸細菌、肺炎克雷伯菌和檸檬酸桿)。但是,目前有大量的研究表明早發型和晚發型呼吸機相關性肺炎主要的病原菌沒有統計學差異,主要是鮑曼不動桿菌,肺炎克雷伯桿菌和抗甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌,多重耐藥性病原菌的出現是病人死亡的危險因素,因此將呼吸機相關性肺炎分為早發型和晚發型模式指導抗生素的選擇沒有臨床幫助。另外一些研究[6-7]也證實導致早發型呼吸機相關性肺炎發生的主要病原菌是MDROs,這將引起對導致早發型呼吸機相關性肺炎發生的主要病原菌認識的全面轉變。目前在臨床上,早發型呼吸機相關性肺炎與晚發型呼吸機相關性肺炎區分界定的必要性仍不確定,值得進一步研究探討。

2 預防病原菌定植的措施

目前意義重大的研究多集中在生物被膜的形成機制和預防多重耐藥生物被膜的措施上。隨著對此觀點認識越來越深刻,預防措施可歸為兩個部分：抑制病原菌的定植和祛除或分離已定植的病原菌。

2.1 抑制病原菌的定植

2.1.1 導管材質的研究 目前氣管導管的材料研究包括聚氯乙烯(polyvinyl chloride,PVC)、聚四氟乙烯(特氟隆,Teflon)、硅化乳膠(siliconized latex)、聚氨基甲酸酯(聚氨酯,polyurethane)和凡綸(維亞隆,Vialon)。研究者發現導管材料的類型是病原菌定植重要因素[8]。聚氨基甲酸酯和凡綸材料的導管對葡萄球菌屬黏附抑制最強。大腸桿菌和銅綠假單胞菌對聚四氟乙烯材料的導管黏附最少。

2.1.2 導管涂層的研究

2.1.2.1 物理方法 ①導管材料疏水/親水性改造：

對親水材料的認識比較一致,Triandafillu等[9-10]研究發現親水材料表面可以降低病原菌的黏附。Balazs等[11]采用氧輝光放電對PVC氣管導管進行表面改性,增加其親水性,顯著抑制了銅綠假單胞菌在導管表面的黏附。然而關于疏水導管材料的作用爭議較大。有研究認為疏水的材料表面有較高的病原菌黏附[12],然而也有研究者認為疏水材料可以降低89%的病原菌黏附,超疏水表面還可以推遲病原菌黏附長達24 h[13]。此類研究多為體外研究,親水和疏水特性對抑制病原菌的作用還需繼續觀察,具體的臨床價值仍需進一步探討。②導管材料的粗糙度：有研究者認為粗糙度越高,疏水性也越高。因此改變材料的粗糙度能抑制病原菌的黏附[14]。Seil等[15]研究者發現,納米規格的粗糙度減少了病原菌的細胞壁和材料表面的接觸,從而降低病原菌的黏附。進一步研究發現,有糖代謝產物涂層的納米粗糙氣管導管抑制在其表面浮游微生物的生長和生物被膜的形成[16]。

2.1.2.2 化學方法 ①銀涂層的氣管導管：銀對各種多重耐藥菌都有有效的抑制作用,且無毒。不同形式的銀復合物已被用作抗菌方法進行研究,包括納米銀(silver nanoparticles,AgNPs)、銀鹽(silver salts)、銀聚合物(dendrimer-silver complexes)和聚乙烯銀復合材料(polymer-silver nanocomposites)[14]。研究者利用銀的滅菌性能發現聚氨酯導管表面涂敷銀后,細菌黏附數量大幅度下降,用此材料制作的氣管導管在離體實驗中取得了良好抗菌效果,延遲呼吸機相關性肺炎發生的時間[17]。同時Leid等[18]研究者發現銀不僅有抗菌作用,還可以使生物被膜的活性到影響。在臨床研究中發現,銀涂層的氣管導管減少了病原菌的定植,沒有出現生物被膜的形成[19-20]。但是這種導管也存在局限,與傳統的氣管導管相比,在降低死亡率、機械通氣時間、ICU和住院時間上沒有差異,而且價格昂貴。②氯己定涂層的氣管導管：采用吸附有氯己定的無菌濾紙黏附于內壁的氣管導管進行研究,可完全抑制了病原菌的黏附,但缺乏臨床試驗驗證[21]。③氧化鈦(TiO2)涂層的氣管導管：在光照或光照激發后表現出催化氧化性能和超親水性,它化學性質穩定、無毒且具有良好的生物相容性,有研究者根據其特點研究氧化鈦/聚氯乙烯氣管導管。該研究以新西蘭白兔作為研究對象,探討在活體氣道環境下新型氣管導管的實際抗菌和殺菌性能,結果顯示光活化TiO2/PVC氣管導管可明顯抑制其表面細菌生物被膜生成,有顯著的抗細菌污染作用,為后期的臨床實驗提供基本實驗參數及依據[22]。

2.2 祛除已定植的病原菌 抗生素的不合理使用是導致多重耐藥出現的主要原因。由于缺乏隨機雙盲對照研究來證實每種抗生素治療作用的不同,因此選擇合理的抗生素十分困難[23]。目前臨床抗生素的使用多依據微生物實驗室痰培養和藥敏試驗結果。但多重耐藥現象仍比較普遍,而且治療困難。

2.2.1 吸入療法 最近幾年吸入抗生素被認為是阻止生物被膜在氣管導管表面的形成和治療呼吸機相關性肺炎的一種方法[24-25]。Czosnowski等[26]的研究證實輔助吸入形式的使用抗生素成功治愈70%以上的機械通氣相關感染,也包括多重耐藥病原微生物的感染。采取雙盲、安慰劑對照試驗研究,感染革蘭陰性菌的機械通氣病人觀察組除了采取全身抗生素治療,同時還有輔助治療吸入阿米卡星(400 mg),每日2次,幫助全身抗生素的使用7 d內降低50%[27]。另外吸入粘菌素已被作為治療危重機械通氣病人銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌多重耐藥感染的一種方法[25]。

2.2.2 電、超聲療法 現在已有報道,利用電和超聲方法提高抗生素性能治療生物被膜。超聲方法可能需要幫助抗生素侵入到生物被膜里或者作為抗生素從導管表面釋放出來的誘導。Norris等[28]證實使用(43 kHz)超聲確實能阻礙環丙沙星涂層的水凝膠上銅綠假單胞菌生物被膜的形成。在1.5 g/mL的妥布霉素中使用低的直流電(70 A/cm2)可以殺死90%以上的浮游和生物被膜里的存留細胞[29]。但是這種方法也存在弊端,它需要研發帶有抗生素儲存裝置的氣管導管，作為電、超聲發揮作用的前提條件。

3 小結

呼吸機相關性肺炎的發病機制已有大量研究,但仍不明確。目前呼吸機相關性肺炎仍然是機械通氣病人的主要感染形式。越來越多的研究認為多重耐藥性病原菌生物被膜是導致呼吸機相關性肺炎發生的主要原因。而預防呼吸機相關性肺炎發生的重要措施是預防病原菌定植和生物被膜的形成。大量的文獻報道預防病原菌定植和生物被膜形成的具體措施,一種方法是改變導管的材質,或者通過物理、化學的方法改變導管的涂層,隨著生物材料向分子生物學領域內發展,設計出具有特定理化特性、抗細菌黏附及除菌能力的氣管導管將有助于有效防治以氣管導管為中心的感染,具有巨大的發展前景；另一種方法是通過吸入抗生素或者電、超聲激發抗生素發揮作用,改變抗生素濫用、多重耐藥的現狀。目前許多預防措施多為體外研究,仍需要大量的臨床研究進行證實。未來最成功的預防呼吸機相關性肺炎發生的措施可能不是某一方面的改進,而是多方面結合改進的措施如改進導管材質的同時結合抗生素的改進。

[1] 潘美成.呼吸機相關性肺炎的發生及其護理進展[J].護理研究,2011,25(7A)：1699-1700.

[2] Woodrow P.Will nursing ICU patients in semirecumbent positions reduce rates of nosocomial infection[J].Nurs Crit Care,2000,5(4):174-178.

[3] 劉衛娟.機械通氣患兒氣管導管內壁細菌生物膜形成及干預的臨床研究[D].重慶：重慶醫科大學，2010：1.

[4] Adair CG,Gorman SP,Feron BM,etal.Implications of endotracheal tube biofilm for ventilator-associated pneumonia[J].Intensive Care Med，1999，25:1072-1076.

[5] Tablan OC,Anderson L,Besser R,etal.CDC:Guidelines for preventing health-care-associated pneumonia,2003[J].Recommendations and Reports，2004(RR03):1-36.

[6] Restrepo MI,Peterson J,Fernandez JF,etal.Comparison of the bacterial etiology of early-onset and late-onset ventilator-associated pneumonia insubjects enrolled in 2 large clinical studies[J].Respir Care，2013，58:1220-1225.

[7] Martin-Loeches I,Deja M,Koulenti D,etal.Potentially resistant microorganisms in intubated patients with hospital-acquired pneumonia:the interaction of ecology,shock and risk factors[J].Intensive Care Med，2013，39:672-681.

[8] Lopez-Lopez G,Pascual A,Perea EJ.Effect of plastic catheter material on bacteri aladherence and viability[J].J Med Microbiol，1991，34(6):349-353.

[9] Triandafillu K,Balazs DJ,Aronsson BO,etal.Adhesion of Pseudomonas aeruginosastrains to untreated and oxygen-plasmatreated poly(vinyl chloride) (PVC) from endotracheal intubation devices[J].Biomaterials，2003，24(8):1507-1518.

[10] Wallace WC,Cinat ME,Nastanski F,etal.New epidemiology for postoperative nosocomial infections[J].Am Surg，2000，66：874-878.

[11] Balazs DJ,Triandafillu K,Chevolot Y,etal.Surface modification of PVC endotracheal tubes by oxygen glow discharge to reducebacterial adhesion[J].Surf Interface Anal，2003，35(3):301-309.

[12] Sousa C,Teixeira P,Oliveira R.Influence of surface properties on the adhesion of staphylococcus epidermidis to acrylic and silicone[J].Int J Biomater，2009，2009:718017.

[13] Tang H,Cao T,Liang X,etal.Influence of silicone surface roughness and hydrophobicity on adhesion and colonization of staphylococcus epidermidis[J].J Biomed Mater Res，2009，88A(2):454-463.

[14] Loo CY,Young PM,Lee WH,etal.Super-hydrophobic nanotextured polyvinylchloride films for delaying Pseudomonas aeruginosa attachment to intubation tubes and medical plastics[J].Acta Biomater，2012，8(5):1881-1890.

[15] Seil JT,Rubien NM,Webster TJ,etal.Comparison of quantification methods illustrates reduced Pseudomonas aeruginosa activity on nanorough polyvinyl chloride[J].J Biomed Mater Res B Appl Biomater,2011,98B(1):1-7.

[16] Durmus NG,Taylor EN,Inci F,etal.Fructose-enhanced reduction of bacterial growth on nanorough surfaces[J].Int J Nanomedicine,2012,7:537-545.

[17] Olson ME,Harmon BG,Kollef MH.Silver-coated endotracheal tubes associated with reduced bacterial burden in the lungs of mechanically ventilated dogs[J].Chest,2002,121(3):863-870.

[18] Leid JG,Ditto AJ,Knapp A,etal.In vitroantimicrobial studies of silver carbine complexes:activity of free and nanoparticle carbene formulations against clinical isolatesof pathogenic bacteria[J].J Antimicrob Chemother,2012,67(1):138-148.

[19] Afessa B,Shorr AF,Anzueto AR,etal.Association between a silver-coated endotracheal tube and reduced mortality inpatients with ventilator-associated neumonia[J].Chest,2010,137(5):1015-1021.

[20] Kollef MH,Afessa B,Anzueto A,etal.Silver-coated endotracheal tubes and the incidence of ventilator-associated pneumonia:the NASCENT randomized trial[J].JAMA,2008,300:805-813.

[21] Asadinezhad A,Novk I,LehockM,etal.An in vitro bacterial adhesion assessment of surface-modified medical-grade PVC[J].Colloids Surf Biointerfaces,2010,77(2):246-256.

[22] 王華靜,張琴,李艷,等.呼吸機相關性肺炎的病因及防治對策[J].中華醫院感染學雜志,2004,14(11)：1232-1233.

[23] El Solh AA,Alhajhusain A.Update on the treatment of pseudomonas aeruginosa pneumonia[J].J Antimicrob Chemother,2009,64(2):229-238.

[24] Korbila IP,Michalopoulos A,Rafailidis PI,etal.Inhaled colistin as adjunctive therapy to intravenous colistin for the treatment of microbiologically documented ventilator-associated pneumonia:a comparative cohort study[J].Clin Microbiol Infect,2010,16(8):1230-1236.

[25] Griese M,Eismann C,B?rner G,etal.A pharmacokinetics and safety comparison of a highly concentrated to bramycin solution with TOBI[J].J Aerosol Med Pulm Drug Deliv,2014,27(3):185-192.

[26] Czosnowski QA,Wood GC,Magnotti LJ,etal.Adjunctive aerosolized antibiotics for treatment of ventilator-associated pneumonia[J].Pharmacotherapy,2009,29(9):1054-1060.

[27] Niederman M,Chastre J,Corkery K,etal.BAY41-6551 achieves bactericidal tracheal aspirate amikacin concentrations inmechanically ventilated patients with Gram-negative pneumonia[J].Intensive Care Med,2012,38(2):263-271.

[28] Norris P,Noble M,Francolini I,etal.Ultrasonically controlled release of ciprofloxacin from self-assembled coatings on poly(2-hydroxyethyl methacrylate) hydrogels for Pseudomonas aeruginosabiofilm prevention[J].Antimicrob Agents Chemother,2005,49(10):4272-4279.

[29] Niepa THR,Gilbert JL,Ren DC.Controlling Pseudomonas aeruginosa persister cells by weak electrochemical currents and synergistic effects with tobramycin[J].Biomaterials,2012,33(30):7356-7365.

(本文編輯蘇琳)

Research progress on intervention of endo tracheal tube colonization for prevenantion of ventilator associated pneumonia

Xu Yue，Hou Huiru

(General Hospital of PLA,Beijing 100853 China)

徐月，護師，碩士研究生在讀，單位：100853，中國人民解放軍總醫院；侯惠如(通訊作者)單位：100853，中國人民解放軍總醫院。

R472

A

10.3969/j.issn.1009-6493.2017.03.004

1009-6493(2017)03-0265-03

2015-11-29;

2016-10-31)

引用信息 徐月，侯惠如.干預氣管導管定植菌預防呼吸機相關性肺炎的研究進展[J].護理研究，2017，31(3)：265-267.