血栓性疾病中血栓彈力圖的應用進展

趙雪，呂高友(蚌埠醫學院第二附屬醫院內分泌科，安徽蚌埠233000)

血栓性疾病中血栓彈力圖的應用進展

趙雪，呂高友(蚌埠醫學院第二附屬醫院內分泌科，安徽蚌埠233000)

與常規凝血檢測、血小板計數等檢查不同，血栓彈力圖可以檢測包括凝血起始、血小板活化、纖維蛋白形成及纖維蛋白溶解的凝血全過程，并能夠快速、準確診斷凝血異常的具體原因，在臨床上被廣泛應用。本文就血栓彈力圖在血栓形成、血栓的治療及血栓相關疾病等方面進行綜述。

血栓彈力圖；血栓形成；抗血小板藥物；抗凝藥物；心腦血管病；糖尿病

目前，內皮損傷、炎癥因子、外源性物質等多種因素導致體內凝血系統激活、纖溶減弱從而促進血栓形成，引起心腦血管等血栓性疾病或多器官的功能損害，危及人們的健康。因此，在血栓性疾病的診治方面迫切需要一項快速、簡便、準確、有效的檢測方法。而傳統的凝血檢查只能檢測凝血過程的某一個階段，對確定凝血疾病的具體原因、指導臨床治療方面作用有限。血栓彈力圖[1](thrombelastography，TEG)是檢測全血在體外自凝血開始至血凝塊溶解的一種動態檢測凝血和纖溶全過程的方法，能夠反應血小板功能及纖溶系統。其參考值主要有R值(反映凝血因子共同結果，即示凝血塊開始形成)、K值(反映血小板與纖維蛋白原在凝血塊開始形成的共同作用)、α角(反映凝血塊形成的速率)、MA值(反映血小板的質和量，亦血凝塊最大強度或硬度)及LY30(反映纖維蛋白溶解速率)。

1 TEG歷史應用進程

TEG是由德國Harter博士[2]于1948年發明，早期僅用于實驗研究；20世紀80年代中后期先后應用于肝移植手術、心腦血管等外科領域，并在指導術前凝血檢測、術中出血、輸血監護及術后血栓預測發揮作用；2004年，血小板圖試驗的研發，在評價抗血小板藥物(阿司匹林、氯吡格雷等)療效中有著獨特作用。TEG自美國FDA、中國SFDA認證，及旋轉血栓彈性測定儀(RoTEM)、改良TEG(m TEG)、快速TEG(rapid terombelastography，r-TEG)發明以來，學者們對TEG應用研究日益增多，現就TEG在相關血栓疾病的應用進行綜述。

2 血栓形成機制

生理狀態下，血漿將血小板等有形成分與血管壁隔開，阻礙其與內皮細胞接觸；內皮細胞常情況下主要起抗凝、抑制血小板粘附的作用。因此，循環血中的血小板處于“靜止”狀態。當血流紊亂，血小板進入邊流、內皮細胞損傷暴露內皮下膠原時，血小板與內皮細胞接觸及粘附的機會增加；血小板粘附于內皮細胞后，處于“靜止”狀態的血小板釋放纖維蛋白原、vW因子、腺苷二磷酸(ADP)、腺苷三磷酸(ATP)、5-羥色胺(5-HT)、Ca2+等物質，促進血小板進一步活化、聚集。受刺激的血小板在Ca2+的作用下其表面GPⅡb/Ⅲa分子與纖維蛋白原結合，從而促進血栓形成。

3 TEG在血栓形成過程的應用

機體在高血壓、高血脂、高血糖、缺血、缺氧等危險因素作用下，易啟動內源性及外源性凝血途徑，促進凝血，導致血栓形成。張菀桐等[3]使用TEG對患者血液進行檢測得出，多種危險因素共存的情況下，患者血液凝血因子易激活、凝血酶活化及纖維蛋白原含量增高，它們在促進血栓形成過程中有著重要作用。譚延國等[4]通過分析TEG參數MA值與R值之間的關聯性指出，在血栓形成過程中，凝血酶的生成量能夠決定血小板的活化程度，且聯合MA及R值可以對臨床凝血異常的主要原因是否來自凝血因子或是血小板質、量進行分析，起到針對性治療的效果。而Lau等[1]則認為，TEG各參數間有密切相關性，在血栓形成中并不能很準確的說明血栓形成的具體原因。因此，TEG到底能否更準確、詳細地評價凝血異常因素，有待證實。

4 TEG在抗栓治療中的應用

4.1 抗血小板藥物療效評價

4.1.1 評價傳統藥物臨床上常使用阿司匹林及氯吡格雷來預防血管栓塞。但因個體差異，患者對藥物反應各異[5]，在使用推薦劑量情況下仍有血栓事件發生。經多項實驗證實，TEG在監測其療效有著獨特的作用。Berent等[6]認為阿司匹林對血小板的抑制是穩定的，不隨時間改變而改變。而Khanna等[5]用TEG對患者血液進行監測的結果則與其相反，他認為抗血小板藥物的作用在術后24 h達峰值，一周時明顯下降，而后維持至術后6個月無明顯變化，表明個體對抗血小板藥物反應隨時間變化而不同，從而為臨床治療提供指導。Wu等[7]認為，63%的代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)患者存在氯吡格雷抵抗，并推斷氯吡格雷對此類患者心血管的保護作用減弱，從而提倡對MS患者進行TEG檢查或使用新型抗血小板藥物替卡格雷。替羅非班在血栓形成的最后階段能特異、可逆的與血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體結合。研究表明，對急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者術前使用負荷劑量的替羅非班600 mg，能明顯抑制血小板活性、減少心肌損傷，TEG則能對圍手術期的凝血及纖溶進行全面監測[8-9]。

4.1.2 評價新型藥物替卡格雷是第一個口服的、可逆的ADP受體拮抗劑，與大劑量氯吡格雷相比較，其能夠更迅速、持久的抑制血小板聚集，被推薦用于治療ACS[10-11]。TEG的血小板圖試驗可測定ADP誘導的血小板和纖維蛋白的凝結強度(ADP-induced platelet-fibrin clot strength，MAADP)及血小板活性，從而計算出血小板抑制率[12]，評價抗血小板藥物療效。Li等[11]指出，TEG在替卡格雷治療過程中監測MAADP，可對出血風險及呼吸困難有著良好的預測作用。

4.2 抗凝治療中的監測

4.2.1 傳統抗凝藥物自20世紀30年代起，肝素、華法林、低分子肝素先后應用于臨床，以治療心房纖顫(以下簡稱“房顫”)、靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)等疾病。Lim等[13]證實快速心房率會激活血小板及凝血酶原，促進血栓形成，而房顫可能加強這方面風險。華法林作為治療房顫最常用的抗凝藥物，需規律的進行凝血監測，使用RoTEM監測得出，血凝塊形成不良與凝血酶原形成時間延長有關，RoTEM在一定程度可指導藥物使用劑量，預防出血[14-15]。肝素是最早應用于臨床的抗凝劑，雖其易引起血小板減少癥，但仍被臨床廣泛應用。Figueiredo等[16]在神經外科術中使用TEG監測，成功控制因過量使用肝素而致的緊急出血，指出TEG不僅僅限于心臟及肝臟手術的術中使用，為TEG的使用提供新的方向。低分子肝素(low-molecular-weight heparins，LMWHs)是從肝素中分離的產物，較肝素使用方便。臨床常使用的抗Xa試驗檢測其抗凝活性，但存在批間變異等缺點，不能有效檢測LMWHs。TEG參數R值與抗Xa活性的峰值有著密切聯系，對使用LMWHs患者進行TEG監測從而可減少出血風險，但不能降低深靜脈血栓發病率[17-18]。

4.2.2 新型抗凝藥物直接凝血酶抑制劑達比加群、Ⅹa因子抑制劑利伐沙班均為新型口服抗凝劑，具有不受食物影響、不需常規監測、出血反應少等優點，被推薦用于治療VTE；但對外傷、大量出血而服用此類藥物的急診患者需快速、可靠的評估及監測其藥物濃度[19-20]。TEG能夠在14 m in內發現止血點，其R值與達比加群藥物劑量、濃度相關，可早期、及時的進行干預措施，成為緊急臨床設備[20-21]。Bow ry等[19]認為TEG能夠監測利伐沙班的藥物代謝動力學，并且其R值可以表明缺血性腦卒中患者的抗凝程度，尤其是在最后一次藥物劑量不知道的情況下。

4.3 溶栓過程監測膿毒血癥及其并發癥，如感染性休克、彌漫性血管內凝血(dissem inated intravascular coagulation，DIC)等具有低纖溶的特點，TEG的常規檢查不易對其進行檢測。Panipada等[22]在膿毒血癥患者血液中加入尿激酶，增加其血液纖溶活性，他還證實，僅45%的膿毒血癥患者存在纖溶功能損害；且LY30＜65%的患者存在嚴重凝血功能障礙、細胞損傷程度高等特點；從而能預測患者的死亡率。對肺栓塞患者行組織型纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator，tPA)治療時，TEG有助于檢測血塊溶解時間。若時間縮短則出血風險增加，而時間延長則患者的生活質量及運動耐力下降[23]。M cDonald等[24]亦證實TEG在急性缺血性腦卒中使用tPA溶栓可預防出血，但卻不能檢測機體對tPA治療的反應效果及血凝塊成分、位置及大小與tPA治療的關系。

5 TEG在相關疾病中的應用

5.1 心血管疾病應用研究表明，心絞痛患者體內一氧化氮(nitric oxide，NO)水平明顯低于健康者，而NO有抑制血小板活化、聚集的作用，且有使TEG參數R值延長、α角及MA值減小的作用[25]。綜上可知，心絞痛患者體內存在高凝狀態。使用TEG對相關患者進行檢測得出，不穩定性心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)患者較穩定性心絞痛(angina pectoris，AP)患者凝血因子活性、纖維蛋白原水平、血小板功能活性都增高[26]。因此，在一定程度上可解釋UAP發作不定時、持續時間長及發生心肌梗死幾率高等事件。Gurbel等[27]第一次指出TEG參數MA值在評價血小板的反應性有巨大潛力，并證明血小板活性在急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AM I)病理生理發生發展中的重要作用，且MA可能會作為血小板活化狀態的一種易識別的指標[28]。而Bai等[29]經兩年追蹤試驗得出，MA值對血栓概率的發生有較高的敏感性及特異性，隨著MA值的增高，發生血栓的概率明顯增加。慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者存在嚴重的血管內皮損傷，凝血系統顯著活化且與心衰嚴重程度相關[30]。TEG亦證明CHF患者體內存在高凝狀態，凝血過程加速，并隨著NYHA級別的增高，K、R值減小，α角增大。因此，TEG可指導不同心衰患者進行抗凝治療[31]。

5.2 腦血管疾病應用短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)是常見的缺血性腦血管疾病。經3個月對TIA患者的追蹤研究，TEG相關參數的Logistic回歸分析顯示：R、K值越大，MA值越小，腦梗死發生風險越小[32]，表明TEG對TIA患者發展為腦梗塞具有較好的預測作用。約30%的TIA可發展為無癥狀腦梗死(silent brain infarction，SBI)，而SBI患者未來發生嚴重腦梗塞的概率是健康人群的2倍[33]。因此，早期發現、治療SBI至關重要。TEG監測SBI患者治療前后R、K、MA值、α角及CI發現，SBI患者存在高凝狀態且藥物干預對高凝狀態有效，在一定程度上可判斷為腦梗死病情[34]。急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)患者體內纖維蛋白原呈增高狀態，且在腦梗死發生的1 d、7 d、14 d纖維蛋白原呈持續升高的患者中治療效果不佳[35]。TEG的檢測結果顯示，ACI患者隨著神經系統缺損越嚴重，其高凝狀態越明顯。MA值與纖維蛋白原密切相關，隨著纖維蛋白原的增高，MA值增大。因此，TEG參數或許可作為ACI病情嚴重程度的評價指標，有助于改善預后[36-37]。

5.3 在糖尿病中的應用糖尿病患者存在脂質代謝紊亂、血小板功能活化、纖溶異常等促進血液高凝的因素，而高凝狀態又進一步促進血管性疾病的發生，部分糖尿病患者早期已存在血管病變。因此，通過TEG對糖尿病患者血液進行監測，早發現、早治療，在預防心腦疾病及糖尿病腎病中至關重要。姚敏等[38]通過TEG對門診糖尿病患者進行對照試驗研究證實，病程＞5年的患者體內凝血因子活性增高、纖維蛋白原水平升高，其高凝傾向較病程＜5年患者明顯。糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)易發生于病程在10～15年以上的糖尿病患者。有研究顯示，DN患者存在纖溶功能失調及高凝狀態，抗血小板治療后使用TEG檢測發現，腎功能損傷患者血凝度仍較腎功能正常患者高[39]。由此可見，對DN患者有必要進行凝血監測。C反應蛋白作為慢性炎癥及血管損傷的一種指標，與慢性和急性血糖水平波動有著密切關系[40]，而炎癥及血管損傷進一步促進血液高凝。因此，對糖尿病患者應保持平穩的血糖水平，并監測凝血功能，減少糖尿病并發癥發生。

5.4 其他領域的應用(1)肝病中的應用：TEG在肝臟疾病凝血功能監測中發揮較大作用。對于肝衰竭進行腸外營養的患者常規凝血檢測易受脂肪乳的影響，TEG則不受其影響，因此，建議對使用脂肪乳患者用TEG進行凝血檢測[41]。TEG亦可在肝衰竭患者進行分子吸附再循環系統(molecular adsorbent recirculating system，MARS)治療中減少出血風險[42]。(2)血液腫瘤疾病應用：血液腫瘤疾病常表現為出血或高凝狀態。陳姍等[43]通過對多名血液腫瘤患者血液進行凝血檢測得出，出血主要為血小板數量減少或功能缺陷所致，而TEG的MA值在預測出血特異性較血小板計數高；TEG可指導血液腫瘤患者進行預防性血小板輸注。(3)腎臟疾病的應用：特發性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)為成年人常見的腎病綜合征，極易發生血栓栓塞，血栓栓塞影響激素等藥物療效，并促進腎功能惡化。使用TEG對IMN患者血液進行檢測結果顯示，低蛋白血癥是IMN患者血液高凝的首要因素，激素治療及吸煙可能加重高凝狀態[44]。

6 TEG現狀及展望

TEG作為可以對凝血因子功能、血小板功能、凝血強度及纖維蛋白溶解進行監測的一種方法，因其能快速、準確、直觀的表達凝血的全過程，而在外傷、手術中的監測、輸血、體外循環等方面廣泛應用，近年來逐漸在心腦血管等內科疾病應用；且TEG在監測過程中存在一定的缺陷，如進行檢測時需要在平穩的平臺，整個過程需要30～60 m in。雖然近期ROTEM、m TEG、r-TEG儀器在這些方面進行改良，但仍存在無法監測因血小板和血管內皮作用引起凝血功能障礙的問題；因存在區域差異，而無統一參考范圍。因此，仍需在今后的研究和實踐中進行完善和改進，使TEG在疾病的診治中發揮更多作用。

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App lication of thromboelastography in thrombotic diseases.

ZHAO Xue,LV Gao-you.Department of Endocrinology, the Second Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233000,Anhui,CHINA

Unlike conventional clotting assays and platelet count examination,thromboelastography(TEG)can detect initial coagulation,platelet activation,fibrin formation and fibrinolysis coagulation process,and can also quickly and accurately determ ine the specific reasons for the abnormal coagulation,which was w idely used in clinic.In this article,we reviewed the TEG in thrombopoiesis,treatment of thrombus and thrombosis related diseases.

Thromboelastography;Thrombopoiesis;Anti-platelet drugs;Anti-coagulant drugs;Cardiac and cerebral vascular disease;Diabetes mellitus

R54

A

1003—6350（2017）13—2160—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.13.030

2016-08-25)

趙雪。E-mail：271367889@qq.com