血漿炎癥因子在首發(fā)腦卒中患者中的改變及其意義

黃曉蕓　付文金　陳智昌　方浩威　王明霞　余映麗

【摘要】 目的：探討血漿炎癥因子（hs-CRP、IL-6、TNF-α和Lp-PLA2）水平在首發(fā)腦卒中患者中的變化，并評(píng)價(jià)其預(yù)測(cè)腦卒中的意義。方法：選擇2014年8月-2015年6月于東莞市厚街醫(yī)院住院的首發(fā)腦卒中患者101例，同期按年齡、性別隨機(jī)匹配的156例社區(qū)非卒中人群為對(duì)照組。檢測(cè)血糖、血脂及血漿炎癥因子水平，并通過(guò)ROC曲線評(píng)價(jià)炎癥細(xì)胞因子在預(yù)測(cè)腦卒中發(fā)生的價(jià)值。結(jié)果：病例組血糖高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）；兩組的總膽固醇和高密度脂蛋白的含量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）；兩組的炎癥因子hs-CRP、IL-6、TNF-α和Lp-PLA2的水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。單純炎癥細(xì)胞因子模型預(yù)測(cè)發(fā)生腦卒中的ROC下面積為0.850[95%CI（0.796，0.893）]，靈敏度為80.5%，特異度為83.7%。結(jié)論：首發(fā)腦卒中患者的血漿炎癥因子顯著改變，炎癥因子預(yù)測(cè)模型可有效預(yù)測(cè)首發(fā)腦卒中的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 腦卒中； hs-CRP； IL-6； TNF-α； Lp-PLA2； 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

The Change and Significance of Plasma Inflammatory Factors in Patients with Initial Stroke/HUANG Xiao-yun，F(xiàn)U Wen-jin，CHEN Zhi-chang，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（33）：001-004

【Abstract】 Objective：To investigate the changes of plasma inflammatory factors （hs-CRP，IL-6，TNF-α and Lp-PLA2） levels in patients with first stroke，and to evaluate the significance of the prediction of stroke.Method：101 patients with stroke in Dongguan Houjie Hospital from August 2014 to June 2015 were selected，and the same time，156 community-dwelling healthy controls were recruited as the control group.Blood glucose，blood lipids and plasma levels of inflammatory factors were detected，and the value of inflammatory cytokines in predicting the occurrence of stroke was evaluated by ROC curve.Result：The blood glucose in the case group was higher than that in the control group，the difference was statistically significant（P=0.000）.The total cholesterol and high density lipoprotein levels of the two groups were compared，the differences were statistically significant（P=0.000）.The levels of inflammatory factors，IL-6，TNF-α，

Lp-PLA2 and hs-CRP in the two groups were compared，the differences were statistically significant（P=0.000）.The area of ROC in the prediction of cerebral stroke was 0.850[95%CI（0.796，0.893）]，the sensitivity was 80.5%，the specificity was 83.7%.Conclusion：The levels of plasma inflammatory cytokines in patients with first episode of stroke are significantly changed，the prediction model of inflammatory factors can effectively predict the occurrence of stroke.

【Key words】 Stroke； hs-CRP； IL-6； TNF-α； Lp-PLA2； Risk prediction model

First-authors address：Dongguan Houjie Hospital，Dongguan 523945，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.33.001

腦卒中（Stroke）已成為我國(guó)第一大致殘及致死病因，與惡性腫瘤、缺血性心臟病共同構(gòu)成全世界死亡率最高的疾病[1]。隨著居民生活水平及國(guó)家醫(yī)藥衛(wèi)生的投入，人口老齡化逐漸加重，導(dǎo)致腦卒中患者的疊加及高速增長(zhǎng)，給家庭及社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是家庭疾病預(yù)防及國(guó)計(jì)民生都不可忽視的問(wèn)題[2]。因此積極主動(dòng)加強(qiáng)對(duì)腦卒中防控刻不容緩。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥細(xì)胞因子作為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素直接參與了腦梗死的發(fā)展過(guò)程，為了探討炎癥細(xì)胞因子在首發(fā)腦卒中患者中的變化及意義[3-4]，本研究擬檢測(cè)首發(fā)卒中與非卒中患者血漿細(xì)胞炎癥因子水平，分析超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactivity proteins，hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2）水平與腦卒中發(fā)病的關(guān)系，為臨床防治腦卒中提供臨床研究方向，現(xiàn)報(bào)告如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年8月-2015年6月東莞市厚街醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治住院的101例首發(fā)腦卒中患者為病例組，對(duì)照組為同期根據(jù)年齡、性別隨機(jī)匹配的156例社區(qū)非卒中健康體檢人群。所有研究對(duì)象均簽署患者知情同意書(shū)，并經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)同意批準(zhǔn)。

1.2 診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn) （1）腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)1995年第四屆腦血管病會(huì)議制定的“腦血管病診斷要點(diǎn)”標(biāo)準(zhǔn)診斷，并且所有患者均經(jīng)過(guò)MRI或CT證實(shí)[5]。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡60～84歲[6]，病例組患者均為病發(fā)24 h內(nèi)入院的首發(fā)腦卒中患者，對(duì)照組為健康體檢非腦卒中人群。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能不全、心功能衰竭、惡心腫瘤、自身免疫性疾病或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病急性期者、近期服用降脂藥物、感染性疾病、創(chuàng)傷或手術(shù)者、服用抗血小板藥物及既往發(fā)生腦卒中者，年齡<60歲或>84歲者[7]。

1.3 方法 （1）通過(guò)對(duì)兩組研究對(duì)象進(jìn)行基線調(diào)查與檢測(cè)：設(shè)計(jì)統(tǒng)一的調(diào)查表格對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象進(jìn)行卒中危險(xiǎn)因素基線調(diào)查及檢測(cè)細(xì)胞炎癥因子hs-CRP、IL-6、TNF-α和Lp-PLA2水平，分析其與腦卒中發(fā)病的關(guān)系。（2）標(biāo)本采集：入選研究對(duì)象均前1 d晚上8點(diǎn)后禁食，次日取空腹靜脈血6 mL，平均裝入非抗凝和抗凝管中，試管加蓋自立放置，不能及時(shí)處理的血液標(biāo)本放入冰箱冷藏，離心5 min，3000 r/min，吸取血清、血漿，分管-80 ℃凍存。血糖、血脂（總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白）指標(biāo)檢測(cè)試劑盒均由Beckman-coulter提供，分別采用酶電極法、膽固醇氧化酶比色法、氧化酶法、直接清除法和均相分析法；IL-6、TNF-α、Lp-PLA2檢測(cè)試劑盒由R&D公司提供，采用酶聯(lián)免疫吸附法；hs-CRP試劑盒由Beckman-coulter提供，采用免疫比濁法。

1.4 建立腦卒中發(fā)病的預(yù)測(cè)模型 采用Logistic回歸方法，以腦卒中發(fā)病為因變量，炎癥細(xì)胞因子為自變量，建立腦卒中發(fā)病預(yù)測(cè)模型。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用多元逐步Logistic回歸分析用來(lái)確定血漿炎癥細(xì)胞因子的預(yù)測(cè)腦卒中意義，以預(yù)期P值作為自變量進(jìn)行試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析，并計(jì)算曲線下面積（AUC）。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組的年齡、性別、身高、體重比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組的體重指數(shù)、血壓、高脂血癥、心血管疾病及心房顫動(dòng)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組血糖、血脂、炎癥細(xì)胞因子比較 病例組血糖（Glu）高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）；兩組的總膽固醇（TC）和高密度脂蛋白（HDL-C）的含量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）；兩組的炎癥因子hs-CRP、IL-6、TNF-α和Lp-PLA2的水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），見(jiàn)表2。

2.3 單純炎癥因子預(yù)測(cè)腦卒中模型 先采用相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析，產(chǎn)生含各個(gè)體預(yù)測(cè)概率的新變量，以新變量為檢驗(yàn)變量，卒中結(jié)果作為狀態(tài)變量，做ROC分析曲線，并計(jì)算曲線下面積（AUC）。單純炎癥細(xì)胞因子模型預(yù)測(cè)發(fā)生腦卒中的ROC下面積為0.850[95%CI（0.796，0.893）]，靈敏度為80.5%，特異度為83.7%。

3 討論

腦卒中，又稱(chēng)腦血管意外，由于腦部血管破裂或阻塞導(dǎo)致血液循環(huán)障礙而引起腦組織器質(zhì)性損傷的疾病。分為兩種，缺血性腦卒中和出血性腦卒中，臨床大約70%為前者，具有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、致殘率高級(jí)死亡率高等特點(diǎn)[8-9]。腦卒中的發(fā)病機(jī)制尚未研究清楚，主要病因是頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈的粥樣硬化引起的血管壁病變，血管閉塞最為常見(jiàn)[10]。一些血管炎相關(guān)性疾病比如結(jié)核、結(jié)締組織病等亦能引起。流行病學(xué)顯示，三高人群、遺傳、年齡、缺乏運(yùn)動(dòng)等都是腦卒中常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素[11]。慢性病已成為我國(guó)甚至全世界居民健康的主要危險(xiǎn)因素，約占所有疾病譜的40%，經(jīng)驗(yàn)表明，慢性病包括腦卒中是可以預(yù)防、可以控制的。因此快速篩查和預(yù)防顯得尤為重要。現(xiàn)已證實(shí)，炎癥的進(jìn)展及炎癥細(xì)胞因子在動(dòng)脈粥樣硬化血管病變病理進(jìn)展中發(fā)揮極其重要的作用[12-13]。因此本研究通過(guò)病例-對(duì)照研究方法，檢測(cè)血漿中血糖、血脂及炎癥細(xì)胞因子（hs-CRP、IL-6、TNF-α和Lp-PLA2）的水平，采用多因素Logistic回歸方法評(píng)估炎癥細(xì)胞因子的作用，構(gòu)建合理的預(yù)測(cè)模型。

C-反應(yīng)蛋白（C-reactivity proteins，CRP）是Tillet和Francis在1930年發(fā)現(xiàn)的一種急性時(shí)期非特異性蛋白，能結(jié)合C-多糖，進(jìn)而結(jié)合胞膜上磷酸膽堿，激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，提高白細(xì)胞吞噬作用，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[14]。機(jī)體正常情況下，CRP含量極低。超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactivity proteins，hs-CRP）是目前實(shí)驗(yàn)室常用的能準(zhǔn)確檢測(cè)低濃度的CRP，能區(qū)分低水平的炎癥狀態(tài)[15]。文獻(xiàn)[16]研究表明，CRP是動(dòng)脈粥樣硬化的炎性標(biāo)志物，其濃度升高，會(huì)促進(jìn)血栓的形成，預(yù)示著嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，表明動(dòng)脈粥樣硬化的快速發(fā)展和進(jìn)展。hs-CRP在腦卒中開(kāi)始時(shí)即升高，隨著病變進(jìn)展恢復(fù)，其水平恢復(fù)正常，本研究所取的病例均為24 h首發(fā)患者，血漿中hs-CRP的濃度明顯高于對(duì)照組，因此可以作為腦卒中檢測(cè)的靈敏指標(biāo)。

IL-6可以將炎癥信息傳遞給肝臟，刺激誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生CRP，是一種主要的促炎因子，通過(guò)破壞血腦屏障，使自由基釋放增加，興奮性氨基酸合成增加，促進(jìn)凝血作用增強(qiáng)等，從而參與腦梗死的進(jìn)展[17]。通過(guò)病理組織觀察，腦梗死患者存在白細(xì)胞聚集和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，與腦卒中的炎癥過(guò)程相一致，同時(shí)由于血腦屏障通透性的破壞，其他炎癥細(xì)胞因子也會(huì)進(jìn)入腦組織[18]。TNF-α是機(jī)體最重要的炎癥細(xì)胞因子，刺激其他炎癥細(xì)胞因子呈級(jí)聯(lián)式瀑布反應(yīng)，刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，IL-1和TNF-α又可以反過(guò)來(lái)誘導(dǎo)IL-6的產(chǎn)生，IL-6和TNF-α作為天然免疫應(yīng)答的炎癥因子，能引起機(jī)體發(fā)熱，誘導(dǎo)CRP的產(chǎn)生，激活垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的相關(guān)激素的生成增加等[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，血漿中IL-6和TNF-α的濃度明顯高于對(duì)照組，對(duì)判斷腦卒中發(fā)現(xiàn)及治療具有重要價(jià)值。endprint

血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2），屬于磷脂酶超家族一員[20]。當(dāng)機(jī)體炎性物質(zhì)增多時(shí)，會(huì)刺激巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞合成與分泌。Lp-PLA2通過(guò)水解血小板活化因子，使血小板失活，水解低密度脂蛋白上的卵磷脂，生成促炎介質(zhì)，Lyso-PC和

ox-NEFA，兩者均具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣的作用[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，血漿中Lp-PLA2的濃度明顯高于對(duì)照組。而且在美國(guó)腦卒中的一級(jí)預(yù)防指南中，也將Lp-PLA2作為篩查腦卒中的生物學(xué)指標(biāo)，說(shuō)明Lp-PLA2的重要意義。

建立適合國(guó)人的腦卒中預(yù)測(cè)模型對(duì)于篩選和預(yù)防及治療腦卒中患者具有重要意義，本研究采用單純的炎癥因子預(yù)測(cè)模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ROC下面積0.850[95%CI（0.796，0.893）]，靈敏度為80.5%，特異度為83.7%，因此對(duì)腦卒中的發(fā)生具有實(shí)際意義。

綜上所述，首發(fā)腦卒中患者中，血漿炎癥細(xì)胞因子顯著增加，且對(duì)預(yù)測(cè)腦卒中的發(fā)生具有一定的意義，但由于樣本量較低，且未考慮其他危險(xiǎn)因素，因此今后的工作還需要進(jìn)一步的深入與加強(qiáng)。

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（收稿日期：2016-07-17） （本文編輯：張爽）endprint