IL—18及PAPP—A水平與冠心病患者冠脈病變程度相關性分析

辛瑞軍+王克志　王立波

【摘要】 目的：研究冠心病患者冠脈病變程度與血清白介素-18（IL-18）和妊娠相關血漿蛋白A（PAPP-A）之間的關系，探討血清IL-18和PAPP-A在CHD發生發展中的可能作用以及它們在ACS早期診斷中的價值。方法：選取120例經冠狀動脈造影證實的冠心病患者，其中穩定型心絞痛組（SAP組）40例、不穩定型心絞痛組（UAP組）40例、急性心肌梗死組（AMI組）40例，另選40例非冠心病患者為對照組，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測四組研究對象的血清IL-18與PAPP-A水平。比較冠心病不同病變程度與IL-18、PAPP-A水平的關系，以及冠狀動脈Gensini評分與IL-18、PAPP-A水平的相關性。結果：AMI組與UAP組的血清IL-18、PAPP-A水平及Gensini積分均顯著高于對照組與SAP組（P<0.05）。左主干病變組與三支病變組的血清IL-18、PAPP-A水平與單支病變組、雙支病變組比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。IL-18、PAPP-A水平與冠狀動脈Gensini評分均呈正相關（P<0.05）。結論：血清中IL-18、PAPP-A水平與冠狀動脈病變程度密切相關，可反應心肌受損的嚴重程度，它們有可能成為動脈粥樣硬化斑塊穩定性的敏感指標，對冠心病的危險分層具有重要臨床意義。

【關鍵詞】 急性冠脈綜合征； 白介素-18； 妊娠相關血漿蛋白A

冠心病（coronary heart disease，CHD）已成為目前威脅人類健康和生命的主要疾病之一，始終是醫學領域研究的熱點。冠心病患者發生急性冠脈事件的后果十分兇險，常危及生命，是冠心病患者死亡的主要原因。冠脈造影、血管內超聲檢查雖然能準確診斷，但畢竟是有創檢查。如何在急性心血管事件發生前與發生早期準確地檢查出與冠脈病變的程度、心肌受損的嚴重程度有關的生化指標，對CHD的發生、發展及預后評估均有重要價值。經研究發現炎癥和金屬蛋白酶可能參與了動脈粥樣硬化斑塊的形成過程，并且可作為反映斑塊穩定性的敏感標志物，在CHD的形成發展過程中起著重要的作用[1]。而動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）被認為是一個主動的有免疫系統參與的炎癥性過程，而不是單純的脂質浸潤。白介素-18（Interleukin-18，IL-18）是近幾年來發現的一種多效能前炎癥因子和炎癥標記物，其與動脈粥樣硬化發生、發展密切相關[2-4]。IL-18不但加速動脈粥樣硬化的進展，而且使AS不穩定性增加，易于破裂[5]。妊娠相關血漿蛋白A（pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A）是一種與鋅結合的金屬基質蛋白酶。并且發現PAPP-A參與動脈粥樣硬化的發生發展，并且與動脈粥樣硬化斑塊的穩定性密切相關，能幫助醫生早期發現CHD高危組人群，是診斷反應斑塊穩定程度的一種新的血清學標志物[6-8]。目前，國內關于血清IL-18、PAPP-A與CHD關系的研究的資料不多，同時檢測血清IL-18與PAPP-A水平與CHD的關系報道更少。本文通過檢測CHD患者入院后24 h內血清IL-18和PAPP-A水平，探討它們在CHD發生發展中的可能作用以及它們在ACS早期診斷中的價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月-2016年3月在本院心內科住院接受冠狀動脈造影的冠心病患者120例，其中男60例，女60例，年齡42～75歲，平均（60.40±7.60）歲，將其分為穩定型心絞痛組40例、不穩定型心絞痛組40例、急性心肌梗死組40例。確診為非冠心病患者40例作為對照組，其中男19例，女21例，年齡43～72歲。四組的年齡、性別、高血壓病、吸煙史、糖尿病等比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。入選標準：（1）SAP的診斷標準：勞力性心絞痛持續3個月以上或心電圖負荷試驗陽性。（2）UAP的診斷標準：近48 h內有靜息或自發性心絞痛發作至少1次，無或有輕微心肌壞死標記物的升高。（3）AMI的診斷根據WHO標準：最新的歐洲和美國心肌梗死定義，胸痛持續30 min以上；典型心電圖的改變；在癥狀發生后24 h內，cTn的峰值超過正常對照值的99個百分位。（4）對照組：均為臨床癥狀不典型，且經冠狀動脈造影或冠脈CTA檢查未發現任何可辨認斑塊或狹窄，并除外經心電圖（包括Holter檢查等）證實的自發性心絞痛或變異型心絞痛患者。（5）近1個月內未服用過阿司匹林、他汀類等降脂藥物。剔除標準：除外肝臟、腎臟以及甲狀腺疾病史，近3個月來有大手術史或嚴重創傷史、血栓栓塞性疾病、全身感染性疾病、惡性腫瘤、妊娠、自身免疫性疾病及血液系統疾病等。

1.2 方法 所有患者于入院24 h內采集靜脈血5 mL，置于分離膠真空采集管中，60 min后，3000 r/min離心10 min后取上清液，置于-70 ℃冰箱中待測，擇期采用酶聯免疫吸附法（ELISA）法檢測，各項指標均按照統一標準，一批次完成檢測。血清IL-18和PAPP-A水平測定應用雙抗體夾心酶聯免疫吸附（ELISA）進行測定，試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司提供。所有操作過程均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 評價標準 冠脈造影病變嚴重程度通過Gensini制定的冠狀動脈評分進行評估，采用Judkins法，依據冠脈造影結果，采用Gensini積分系統評估冠脈病變程度，對每支血管病變程度進行定量評定：無狹窄為0分，狹窄<25%為1分，狹窄程度在26%～50%為2分，狹窄程度在51%～75%為4分，狹窄程度在76%～90%為8分，狹窄程度在91%～99%為16分，全部狹窄為32分，每例患者冠脈病變程度的最終積分為各分支血管積分之和。

1.4 統計學處理 數據分析應用SPSS 17.0統計軟件包，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，主要統計指標均進行正態檢驗及方差齊性檢驗，組間均數比較采用LSD法，相關性分析采用Pearson法，計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，α=0.05（雙側）為檢驗水準，以P<0.05為差異有統計學意義。endprint

2 結果

2.1 四組IL-18、PAPP-A水平及Gensini積分比較 AMI組與UAP組中血清IL-18、PAPP-A水平及Gensini積分均顯著高于正常對照組與SAP組（P<0.05）；AMI組雖均略高于UAP組，但差異均無統計學意義（P>0.05）；SAP組也均略高于正常對照組，但差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.3 血清IL-18、PAPP-A水平與Gensini積分相關性分析 冠心病患者血清IL-18、PAPP-A水平與Gensini積分均呈正相關（P<0.05）。

3 討論

炎癥已成為冠心病發生發展過程中的核心因素，并且可能是冠心病早期最重要的始動環節。早在1999年美國哈佛大學心血管病學家Ross教授等人就提出了著名的ROSS理論，認為冠心病是血管壁的一種慢性炎癥性疾病，動脈粥樣硬化發生發展的每一個環節均與炎癥有關。IL-18是一個多效能的前炎性介質，其通過炎癥或免疫調節等機制，參與冠心病動脈粥樣硬化斑塊發生、發展及破裂的整個過程[9]。Blankenberg等[10]經過大規模前瞻性研究后提出IL-18水平是冠心病事件發生的一個獨立預測因子，并且價值高于CRP、纖維蛋白原、IL-6等其他炎癥因子。IL-18作為一種前炎性細胞因子，可激活單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和內皮細胞而促發炎癥反應，參與動脈粥樣硬化的過程[11-12]。并且發現隨著CHD病變程度的加重，IL-18表達量明顯增加[13]。研究表明，在CHD患者中，冠脈三支病變組IL-18水平顯著高于單支組和雙支組，雙支組高于單支組。顯示血清IL-18濃度與冠狀動脈的病變程度有其相關性[14-15]。通過本試驗研究發現，UAP組、AMI組血清中IL-18濃度均顯著高于SAP組和對照組（P<0.05），AMI組略高于UAP組，但差異無統計學意義（P>0.05），SAP組與正常對照組比較，差異也無統計學意義（P>0.05）；三支病變和左主干病變患者IL-18濃度均顯著高于單支和雙支病變患者（P<0.05）；冠心病患者的IL-18濃度與冠狀動脈造影Gensini積分均呈正相關（P<0.05）。提示血清中IL-18水平可反映冠狀動脈病變嚴重程度。

PAPP-A最初在孕婦的血液中發現，主要分布于多種組織尤其在巨噬細胞和成纖維細胞中。研究發現它在糜爛斑塊和破裂斑塊中大量表達，參與局部的炎癥反應，可作為一種斑塊不穩定的標記[16]。在冠心病的發展過程中，伴隨著慢性炎癥的發展及病情的加重，血清PAPP-A濃度逐漸升高[17]。文獻[6]研究顯示，PAPP-A與穩定型心絞痛冠脈病變范圍與復雜程度有關，并且能夠早期發現高危急性冠脈綜合征患者。Cosin-Sales等[18]研究發現慢性穩定型心絞痛患者中PAPP-A多支病變明顯高于單支病變和對照組，推測PAPP-A是冠心病患者發生不良心血管事件的預測因子，可用來識別存在易損斑塊的冠心病患者。楊慎先等[19]研究發現，冠狀動脈病變程度與PAPP-A有顯著相關性。同時PAPP-A還通過對胰島素樣生長因子結合蛋白-4（IGFBP-4）的蛋白水解作用引起游離胰島素樣生長因子-I（IGF-I）釋放增加及其生物活性增強，也可導致纖維帽變薄，斑塊脆性增加和破裂[20-21]。通過本試驗研究發現UAP組、AMI組的血清PAPP-A濃度均明顯高于SAP組和正常對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。三支病變和左主干病變患者PAPP-A濃度均顯著高于單支和雙支病變患者（P<0.05）；AMI組和UAP組的PAPP-A濃度與冠狀動脈造影Gensini積分均呈正相關（P<0.05）。在排除了其他可能影響PAPP-A水平升高的因素之后，血液中PAPP-A的水平越高，提示冠狀動脈病變程度可能越嚴重，發生ACS的可能性就越大。

通過本試驗觀察進一步表明IL-18與PAPP-A水平與冠狀動脈病變程度密切相關，可反應心肌受損的嚴重程度，具有重要的臨床意義。

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（收稿日期：2016-09-02） （本文編輯：張爽）endprint