HPV感染與人類學相關因素的研究進展

王樂，肖長義

(三峽大學第一臨床醫學院中心實驗室，湖北宜昌443003)

HPV感染與人類學相關因素的研究進展

王樂，肖長義

(三峽大學第一臨床醫學院中心實驗室，湖北宜昌443003)

人乳頭瘤病毒(HPV)是引起宮頸癌的重要致病因素，弄清HPV在人群中的感染流行與人類學相關因素之間的關系也一直是人們關注的問題。我們通過文獻總結發現，不同的地區，年齡與HPV的檢出率及多型別檢出率的趨勢不同。大部分地區呈現出隨著年齡的增長，HPV感染率呈現出兩頭高中間低，雙峰分布的特點。妊娠數與HPV檢出率及多型別檢出率也可出現多種相關性。大致呈現出未生育者的感染率高于生育者的感染率。已生育者，生育數越多，感染率越高。對于大多數人群，性伴侶數越多其HPV檢出率及多型別檢出率也越高。不同的種族的HPV檢出率及HPV多型別感染檢出率有較大的差異。

人類乳頭瘤病毒；人類學因素；年齡；妊娠

人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)作為引起宮頸癌的重要致病因素，多年來，關于HPV在人群中的感染流行與人類學相關因素之間的關系，如年齡、性伴侶數、妊娠及種族等，一直是領域里的研究熱點，并已經積累了相當豐富的研究成果。但是，仍然存在諸多問題有待弄清，尤其是在確定HPV感染與宮頸癌發生高危人群之間關系方面，仍然沒有達成統一的共識。本文擬就上述相關問題的近期研究進展作一綜述，并作相應的討論。

1 與年齡之間的關系

Camargo等[1]對2110名哥倫比亞婦女進行了8個型別的HPV感染情況研究，發現隨著年齡的增長，各年齡組HPV總檢出率均較高，組間比較差異無統計學意義，但多重感染的檢出則是呈現了兩頭高、中間低的雙峰現象。結果顯示，897例HPV DNA陽性，陽性率為49.6%，581例為共感染，占HPV陽性檢出的64.8%。對各年齡段的感染情況和共感染的情況進行分析，≤24歲組和≥55歲組最高，感染檢出率分別為52.0%和51.6%，HPV多重感染占比也最高，分別為70.4%和72.6%。第一高峰出現的原因為受試者的免疫清除率及自身狀況較成熟女性低，所以更容易發生HPV感染。而老年組感染率升高可能與群體的免疫力下降有關。

Liu等[2]在中國浙江省對15 267例婦科門診受檢者進行研究，對收集到的細胞學標本進行常規宮頸液基細胞學檢測和普通的HPV篩查，用芯片雜交檢測對檢測到的HPV進行18個HR-HPV和5個LR-HPV基因分型。研究發現HPV總檢出率及多型別感染檢出率呈雙峰年齡分布?？侶PV檢出率為22.8%(3 486/15 267)，其中HPV多重感染占HPV檢出的17.4%(604/3 486)。HPV總檢出率呈雙峰年齡分布，在≤20歲年齡組有一個峰值(55.7%，54/152)，而＞60歲年齡組(35.5%，54/152)又有一個峰值。多型別感染的雙峰性更明顯。研究者認為形成≤20歲年齡組的檢出率高峰的原因可能是低年齡的女性有更多的性伴侶，同時也可能與針對HPV的免疫未形成有關；＞60歲年齡組的檢出率高峰可能與更年期前后生理與免疫的失調有關。

Otero-Motta等[3]對3 480例西班牙西北部的人群進行研究，用低密度微排列法(low-density microarrays)進行了35個HPV型別的分型檢測。根據其研究發現，HPV檢出率隨年齡的增長也大致呈現雙峰分布，20～29歲組最高，隨后隨著年齡的增長逐漸下降，在45～55歲組再次出現一個小高峰。共有891例HPV檢測陽性，總檢出率為20.3%。在891例HPV陽性受檢者中，49.8%為多重感染。20～29歲年齡組HPV檢出率最高為49.6%，30～39歲年齡組HPV檢出率為21.7%，40～54歲年齡組HPV檢出率為17.7%。各年齡組多型別感染檢出的構成比比較，20～29歲組最高，占53.4%(236/442)，30～39歲組為47.2%，40～54歲組為44.9%。該研究顯示20～29歲組HPV總檢出率最高，隨著年齡的增長后逐漸降低，其原因可能是機體良好的免疫反應對短暫的HPV感染產生了應答。45～55歲出現的小高峰與更年期免疫力下降、HPV再感染及再活化有關。

也有一些文獻顯示，HPV感染率呈現單峰分布的特點，即感染高峰僅出現在青年階段。聶雙雙等[4]對成都地區2007-2011年間采集的9 399例臨床標本的用反向點雜交法檢測顯示，陽性檢出率為36.94%。對2 751例HPV陽性的受檢者進一步分析，≤20歲感染者占陽性檢出的14.39%，＞20～30歲感染者占陽性檢出的44.02%，＞30～40歲感染者占陽性檢出的25.30%，＞40歲感染者占陽性檢出的16.28%。HPV檢出的主要年齡階段在21～30歲，組間比較差異有統計學意義，呈現單峰分布的特點，與上述調查的結果類似。Alhamlan等[5]對400例年齡25～65歲的女性進行研究，其研究也顯示出單峰分布的特點，在25～29歲年齡組HPV多型別檢出率最高，隨著年齡的增加其HPV檢出率降低。同時Brogaard等[6]對1 577例老年婦女(40～50歲)和2 920例年輕女性(22～32歲)進行7年前瞻性的研究，其研究顯示中老年婦女和年輕婦女的HPV感染率分別為6.4%和10.7%，研究中老年婦女也沒有出現高峰。這兩個大齡組沒有出現高峰的原因可能是受檢老年女性未達到現在定義的老年60歲有關。

同時也有文獻顯示與上述結果相反，即高峰僅出現在高齡組。Chen等[7]對48 559例中國潮州農村婦女的宮頸細胞進行收集，檢測是否有HR-HPV感染并確定其型別。研究將35～60歲每5歲分為一組，共分為五組，在35～55歲各段年齡組，檢出率為7.28%～7.88%，均低于總檢出率的7.89%，且組間差異無統計學意義(P＞0.05)；在55～60歲組的HR-HPV檢出率(9.39%，715/7 616)明顯高于其他組(P＜0.001)。研究者認為，中老年婦女出現的HPV檢出高峰，可能是因為在絕經過渡期由生理及免疫紊亂造成的激素波動，引起HPV持續感染或者潛伏HPV再激活，使HPV檢出率出現一個高峰。而出現單峰可能是該研究所選取的研究對象的年齡偏大有關。

Pista等[8]對2 326例葡萄牙本土、年齡18～64歲、來自于婦產科門診和性病門診婦女的宮頸標本進行了HPV感染及型別情況進行了調查。實驗結果顯示隨著年齡的增加，HPV的檢出率及多型別感染的檢出率基本保持隨年齡增加，比率逐漸下降的趨勢。18～19歲組和20～24歲組感染率(27.0%和28.8%)和多重感染率(35.1%和43.2%)最高，50～50歲組和60～64歲組感染率最低(5.7%和5.6%)，但60～64歲組多重感染為何突然達到45.5%(5/11)，研究者分析，可能與老年組HPV再活化有關，也可能與樣本量有限有關。

根據以上文獻可知，不同地區，HPV的總檢出率與多重感染檢出率與年齡有趨勢差異。在大部分地區表現出一定的雙峰分布特點。HPV的檢出率與年齡的關系仍需要進一步研究才能得出。同時以上結果也提示我們要更好的預防HPV感染，可以在第一次HPV感染高峰前進行HPV疫苗接種，以降低HPV感染率。在更年期前后進行多次HPV篩查同時結合細胞學檢測，來減低宮頸癌的發生率。

2 與妊娠之間的關系

Soto等[9]對1 810例具有不同文化背景的來自哥倫比亞不同地區婦女的宮頸癌篩查標本進行了研究，研究發現隨著妊娠次數的增加，HPV的總檢出率明顯呈下降的趨勢，但多型別感染的比例未見明顯變化。HPV的總的檢出率為49.4%(894/1810)，在HPV陽性人群中，多重檢出率占65.2%(583/894)。對受檢者妊娠經歷進行分析，HPV檢出率：無者為58.6%(68/116)，1～2個者為48.9%(303/619)，3～4個者為50%(309/618)，≥4個者為22%(180/388)。多重檢出率：無者為63.2%(43/68)，1～2個者為65.7%(199/303)，3～4個者為63.4%(196/309)，≥4個者為67.2%(121/180)。該研究者分析認為，研究中出現無生育者的HPV總檢出率較生育≥4個者高的情況，可能系無生育者存在更多的危險性性行為，例如在一生中有更多的性伴侶。同時無生育者也可能同時服用了激素類避孕藥以避免生育，而服用的雌激素和/或孕激素可能在增加新的HPV和/或HPV持續感染中有作用(例如，增加癌基因的表達及降低自身免疫應答)，也有研究表明激素類避孕藥主要是增加了HPV的持續感染[10]。

Chaturvedi等[11]對5 871例有性生活的哥斯達黎加婦女用SPF10/LiPA25方法對HPV進行25個型別的分型確定，結果：不同妊娠數組HPV感染率的檢出無明顯變化，但在多型別感染方面有差異。按妊娠經歷劃分，多型別檢出率無者為41.5%(505/1 218)，1個者為26.7%(355/1 328)，2個者為22.1%(133/601)，≥3個者為31.4%(77/245)。與前一研究相比，其趨勢大致相同，隨著妊娠數目的增加，多型別的檢出率降低，無妊娠者HPV多型別感染高于其他組。

而一項來自尼日利亞的研究與前面的報道完全不同，Manga等[12]對209例在尼日利亞東北部岡貝進行HPV篩查的女性進行研究，檢出率為48.1%。結果，HPV檢出率未生育者為54.5%(6/11)，生育一胎者為15.4%(2/13)，多產者為35.6%(32/90)，更多產者為62.3%(48/77)，極多產者為80.0%(12/15)。研究結果顯示，未生育者的HPV檢出率較高，且隨著妊娠數的增加HPV檢出率越來越高。出現該現象的原因可能與該實驗樣本數不充足，存在抽樣誤差；同時也可能因為多次的生產，造成了宮頸的損傷，而宮頸的損傷進一步增加了HPV感染的概率，最終導致隨著妊娠數的增加，HPV感染率出現了增加。

根據以上的文獻，我們可以得出結論；在妊娠數為零的婦女中，因為可能存在高風險性行為；或長期使用避孕藥，引起激素變化等一系列原因致使HPV檢出率明顯高于其他組。而隨著妊娠數的增加，HPV檢出率無明顯變化，但是多次妊娠造成的宮頸損傷可能會增加HPV感染幾率，致使HPV檢出率增加。對于這種狀況，我們需要進一步增加HPV知識的宣傳，加大HPV疫苗的覆蓋面，增加篩查力度，生產時保護產道等有利措施，以此來降低HPV感染率。

3 與性伴侶數量之間的關系

Winer等[13]對420例進行HPV檢測，其結果顯示相對于6個月之內無性伴侶的女性，擁有新的、臨時的、隨意的性伴侶或者同時擁有≥1位性伴侶，其感染高型別HPV的幾率大于2.81倍(95%CI，1.38～5.69倍)。Bannurah等[14]對537例埃塞爾比亞的婦女進行混合捕獲DNA測試(Hybrid Capture 2 DNA test)，結果顯示：1位性伴侶、2位、≥3位HR HPV的檢出率分別為13%(55/414)、24%(25/106)、35%(6/17)。該研究同樣發現隨著性伴侶數目的增加，HR-HPV的檢出率上升。

Howell Jones等[15]的研究也顯示了相似的規律，隨著性伴侶數目的增加，HR HPV的檢出率上升。Howell Jones等[15]收集全英格蘭各地、年齡低于25歲的進入全國衣原體篩查項目(NCSP)或骨盆腔感染預防項目(POPI)的一部分婦女殘余的外陰-陰道式子標本，用HC2和Roche Linear Array(LA)HPV Genotyping Test進行HPV DNA測試。結果，多型別HPV檢出率與多性伴侶高度相關，無論是NCSP各組(39.6%)，還是POPI組(25.4%)，多性伴侶者的HPV檢出率明顯高于單一性伴侶人群(27.2%和12.2%，P＜0.01)。

得出相似規律的還有Couture等[16]，他對220例在不同場地從事性工作的年輕女性(15～29歲)進行HPV分型研究。過去的一個月調查者的HPV總檢出率及HPV多型別檢出率分別為：新的伴侶數≤5為31.3%(31/99)和9.1%(9/99)；新的伴侶數6～15為38.0%(27/71)和11.3%(8/71)；新的伴侶數≥16為65.3%(32/49)和40.0%(20/49)。該研究顯示隨著新增性伴侶數增加，其HPV總檢出率和多型別檢出率均增加。

以上研究都提示我們，隨著性伴侶數的增多，HPV的感染率增高。出現這一現象與受檢者的危險性性行為有關。性伴侶越多其HPV感染幾率也越大，多型別感染幾率也越大。

4 與種族之間的關系

Rettig等[17]對620例(79%)白人婦女和161例(21%)黑人婦女進行研究，其結果顯示至少有三種HPV型別感染白人的感染率明顯低于黑人。出現這一現象的原因與黑人的行為習慣(如更多的性伴侶，更早的發生性交等)，兩者所處的生活環境的差別，兩者的文化教育程度的差異有關。

Moosa等[18]在巴林王國2010年10月和2011年11月間對571例門診患者進行的相關研究。最終檢測571例患者中有57例(9.8%)HPV DNA檢測陽性，這57例中28例(4.9%)為單型別感染，15例(2.6%)為多型別感染，13例(2.3%)為未知別型別感染。巴林婦女的HPV陽性比例為6.7%(31/464)，非巴林婦女的HPV陽性比例為23.4%(25/107)。對其他相關風險因素進行調整后，研究者認為，非巴林婦女感染HPV的風險較巴林婦女高(調整比值比：3.7，95%CI：1.9～7.6，P=0.000 2)。出現這一現象是否與種族優勢有關或者與種族自身的生活習慣有關還需進一步研究證明。

Grimminger等[19]研究分析了2006-2008年年齡18～65歲的來自兩所鄉村美洲印第安人(AI)保留區診所的AI婦女(n=235)和同一地區的一所城鎮診所的白人婦女(n=246)宮頸標本內HPV存在的狀況。共檢測36個型別的HPV。AI婦女HPV感染的陽性率相對于白人更高(42%vs23%，P＜0.001)，且包括更多的混合感染(19%vs7%，P=0.001)。使AI的HPV陽性率較白人高，考慮社會學因素，土著人表現出與多重感染高關聯，可能歸于本民族的文化特性(如性活動開始的早，性傳播疾病的預防少)。此外，還可能與不同種族和遺傳相關聯的行為上的差異(如HLA等位基因分布)有關。

李麗等[20]對883例新疆維吾爾族婦女進行研究，研究發現新疆維吾爾族婦女的HPV檢出率明顯低于中國漢族女性。結果，883例研究對象總HPV檢出率為8.27%(73/883)。這一結果可能與維吾爾族人群特定的宗教信仰與生活方式有關(維吾爾族很少與外族通婚，HPV感染率很少受到其他民族的影響)，也可能與維吾爾族男性出生后均接受包皮環切減少了HPV的感染有關，同時也可能與種族因素以外的因素有關。

不同種族HPV感染率及HPV多型別感染率存有較大差異，可能的原因包括不同種族對HPV的易感性存在差異，也可能還包括不同種族的性行為習慣、生活方式和文化影響等。

5 小結

不同的地區、年齡與HPV的檢出率及多型別檢出率的趨勢不同。大部分地區呈現出隨著年齡的增長，HPV感染率呈現出兩頭高中間低，雙峰分布的特點。對于這種現象的出現是否與女性本身隨年齡變化而變化的激素水平有關，還需要研究人員進一步的研究。

妊娠數與HPV檢出率及多型別檢出率也可出現多種相關性。大致呈現出未生育者的感染率高于生育者的感染率。已生育者，生育數越多，感染率越高。對于未生育者HPV感染率較生育者高這一現象，我們應進一步對未生育者進行更深入的研究，了解其更多相關信息，從而對這一現象進行合理的解釋。

對于大多數人群，性伴侶數越多其HPV檢出率及多型別檢出率也越高，結果基本符合流行病學規律。HPV感染可以通過HPV相關知識的普及及減少性伴侶數來降低HPV的感染。

不同種族的HPV檢出率及HPV多型別感染檢出率有較大的差異。這種種族差異現象首先要排除不同種族性行為習慣、生活方式和文化等對HPV感染的影響。有研究顯示同一族群的HPV型別之間可能有更高的共感染機會[21]。HPV感染與種族之間的關系可能還需更多、更精細化的研究予以證明。

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R711

A

1003—6350（2017）18—3016—04

2017-01-17)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.18.027

湖北省自然科學基金(編號：2011CDC002)

肖長義。E-mail：xiaochy@ctgu.edu.cn