臨床藥師參與1例伏立康唑片劑過敏的病例分析

顧永麗+陳元娜+葉曉芬+金美玲+蔡映云+呂遷洲

摘 要 1例72歲老年男性因肺曲霉感染入院，住院期間給予伏立康唑（威凡；首日400 mg，ivgtt，q12h；維持200 mg，ivgtt，q12h）抗真菌治療，癥狀好轉(zhuǎn)后出院，并予以伏立康唑片（威凡；200 mg，po，bid）序貫治療。口服伏立康唑片期間患者反復出現(xiàn)發(fā)熱，伴腹部肌肉痙攣性疼痛，而使用注射用伏立康唑時并無不適癥狀。結(jié)合患者用藥情況，并追問患者病史，臨床藥師考慮上述癥狀是伏立康唑片劑中的輔料引起的過敏反應(yīng)，故建議患者換用與伏立康唑片劑中輔料基本不同的泊沙康唑口服混懸液序貫治療。一周后，電話隨訪患者，病情控制平穩(wěn)，未出現(xiàn)類似過敏癥狀。

關(guān)鍵詞 伏立康唑 過敏反應(yīng) 臨床藥師

中圖分類號：R978.5 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）01-0069-03

Clinical pharmacist-participating analysis of a case of voriconazole tablet allergy

GU Yongli1*， CHEN Yuanna2， YE Xiaofen3** JIN Meiling4 CAI Yingyun3， LV Qianzhou3（1. Department of Pharmacy， the First Peoples Hospital of Lianyungang City， Lianyungang 222022， China； 2. Department of Pharmacy， the Second Hospital of Yinzhou District， Ningbo 315040， China； 3. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 4. Department of Respiratory Diseases， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT A 72 years old man was hospitalized due to pulmonary aspergillosis and was administered with 400 mg of voriconazole， ivgtt， q12h at the first day and then 200 mg， ivgtt， q12h for antifungal treatment during hospitalization， and voriconazole tablets were orally taken （200 mg， po， bid） for sequential treatment after he was discharged from the hospital. Recurrent fever with abdominal muscle spastic pain emerged during the oral administration of voriconazole tablets but not during the voriconazole for injection. Clinical pharmacist considered that the above symptoms were the allergic reactions caused by the accessories in voriconazole tablets based on the medical history of the patient and then suggested to use posaconazole oral suspension with different accessories instead of voriconazole tablets for sequential treatment. A week later， the patient was followed up by telephone and his condition was improved without adverse drug reactions.

KEY WORDS voriconazole； allergic reactions； clinical pharmacist

制劑輔料是指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時所用的賦形劑和附加劑，其功能除賦形外，還能保持或增加活性成分的穩(wěn)定性和生物利用度[1]。輔料是非活性的，既不影響主藥藥理作用的發(fā)揮，又不與處方中其他組分或容器發(fā)生不良相互作用。因此，一出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，人們往往將其歸于活性成分[2]。在臨床治療過程中，藥物輔料引起的過敏反應(yīng)往往容易被忽視，故臨床藥師在參與臨床過程中不僅要關(guān)注藥理學問題，還要關(guān)注可能由藥物制劑因素引起的問題。本文通過報道1例由伏立康唑片劑中輔料引發(fā)過敏反應(yīng)的病例，探討臨床藥師在該類患者藥學監(jiān)護中應(yīng)發(fā)揮的作用。

1 病例摘要

患者，男性，72歲。身高172 cm，體重73 kg。患者因“反復發(fā)熱、咳嗽、咳痰2月余，加重10 d”入院。患者2月前因受涼后出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒、咳嗽、咳痰等癥狀，2月16日于復旦大學附屬中山醫(yī)院就診，給予莫西沙星、頭孢唑肟抗感染治療效果不佳，且肺部CT顯示兩上肺多發(fā)空洞，臨床考慮合并曲霉感染，加用伏立康唑（威凡；首日400 mg，ivgtt，q12h；維持200 mg，ivgtt，q12h）抗真菌治療后癥狀好轉(zhuǎn)，2月23日患者出院，并予以伏立康唑片（威凡；200 mg，po，bid）序貫治療。

3月11日患者門診隨訪，咳嗽咳痰癥狀未完全改善，查GM試驗陽性，囑繼續(xù)給予伏立康唑片抗真菌治療。口服3 d后患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.5 ℃左右，持續(xù)數(shù)小時后可自行消退，伴腹部肌肉痙攣性陣痛。電話主治醫(yī)生后，醫(yī)生與臨床藥師聯(lián)系，臨床藥師懷疑可能是伏立康唑片引起的過敏反應(yīng)，醫(yī)生同意臨床藥師觀點，囑停用伏立康唑片。停藥后未予特殊處理，第2天患者腹部肌肉痙攣癥狀消失，第3天體溫消退。此后未再出現(xiàn)類似癥狀。醫(yī)生將抗真菌藥物調(diào)整為伊曲康唑膠囊（200 mg， po， bid）。患者訴服用伊曲康唑膠囊后出現(xiàn)乏力、胃納減退，且近來咳嗽、咳痰增多，活動后氣喘加重。為進一步診治，患者于4月18日再次收住入院。

患者既往有高血壓病史20年，服用纈沙坦氨氯地平片（1片，po，qd），血壓控制可。有糖尿病病史3年，服用西格列汀（100 mg，po，qd）、二甲雙胍片（0.5 g，po，bid），血糖控制可。哮喘病史30年，未長期規(guī)范治療。目前予噻托溴銨噴霧劑（2.5 μg/吸，2吸，qd），倍氯米松福莫特羅氣霧劑（100 μg /4.5 μg，2吸，bid）治療。吸煙史：30年，60包年，戒煙4年。

入院查體：體溫36.9 ℃，心率72次/min，呼吸20次/min，血壓110/70 mmHg，雙肺叩診清音，聽診雙下肺呼吸音略粗。入院診斷：①肺曲霉病；②ACOS；③高血壓病；④2型糖尿病

2 藥師分析與建議

患者在服用伏立康唑片后出現(xiàn)發(fā)熱，伴腹部肌肉痙攣性疼痛，停藥后癥狀可緩解，但在使用注射用伏立康唑時卻并未出現(xiàn)不適癥狀。臨床醫(yī)生考慮有可能藥物過敏，但患者之前用伏立康唑針劑并不過敏，因此依然很疑惑。臨床藥師也高度懷疑是伏立康唑片引起的過敏反應(yīng)，但是也還存有疑惑。追問患者病史后臨床藥師基本肯定了患者這一癥狀是伏立康唑片劑的過敏反應(yīng)。首先，患者訴在2月26日，即開始口服伏立康唑片的第3天也發(fā)生過類似癥狀，因當時檢查發(fā)現(xiàn)WBC 12.7×109/L，N% 72.3%，CRP >90 mg/L，醫(yī)生考慮可能伴發(fā)細菌感染。停用伏立康唑片，并給予莫西沙星和頭孢唑肟抗感染治療，2 d后患者體溫消退，腹部癥狀消失，故未予重視。其次，患者在2月9日急診留觀期間靜脈滴注甲氧氯普胺后，曾發(fā)生嚴重的胸悶氣促、寒戰(zhàn)，并伴有低氧血癥，考慮為甲氧氯普胺引發(fā)的過敏性休克。這可能導致患者機體處于高敏狀態(tài)[3]，更容易發(fā)生藥物過敏反應(yīng)。根據(jù)藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價方法[4]：患者癥狀的出現(xiàn)與藥物使用時間相關(guān)；停藥后癥狀緩解；再次使用癥狀再現(xiàn)；綜上，可判定患者的上述癥狀“很有可能”是伏立康唑片劑引起的不良反應(yīng)。

患者使用注射用伏立康唑并未發(fā)生過敏反應(yīng)，而使用片劑卻出現(xiàn)過敏，分析發(fā)生該反應(yīng)的主要原因可能為兩種劑型所用的輔料不同[5]，患者可能對伏立康唑片中的某種輔料發(fā)生了過敏反應(yīng)。伏立康唑片（生產(chǎn)企業(yè)：輝瑞制藥有限公司）中的輔料主要為：乳糖，預膠化淀粉，交聯(lián)羧甲基鈉，聚維酮，硬脂酸鎂和含羥丙基甲基纖維素，二氧化鈦，乳糖和三醋酸甘油酯的薄膜衣層。而注射用伏立康唑（生產(chǎn)企業(yè)：輝瑞制藥有限公司）是一種白色的凍干粉末，其中的輔料成分主要為：磺丁基醚β-環(huán)糊精鈉。兩者輔料完全不同。雖然輔料是惰性的，相對安全，但目前臨床上也不乏發(fā)生由輔料引起過敏反應(yīng)的報道[6]。該患者也很可能對片劑中的某種輔料過敏。

由于肺曲霉病的抗真菌療程至少為6個月[7]，該患者還未達到治療療程。根據(jù)2015年的歐洲《慢性肺曲霉病：理論基礎(chǔ)和臨床診治指南》[8]，建議醫(yī)生給予患者泊沙康唑口服混懸液（200 mg，po，tid）序貫治療。考慮患者有輔料過敏史，臨床藥師查閱了泊沙康唑口服混懸液的輔料，主要含人造櫻桃味純凈水、枸櫞酸一水物、丙三醇、液體葡萄糖、聚山梨醇酯80、西甲硅油、苯甲酸鈉（E211）、枸櫞酸鈉二水物、二氧化鈦（E171）、黃原膠[9]。基本與伏立康唑片劑不同，故對于本患者使用是相對安全的。但其中聚山梨酯80、丙三醇、苯甲酸鈉（E211）也有引起過敏的報道[6]，在患者使用時仍需密切關(guān)注用藥后的癥狀。患者在住院期間開始口服泊沙康唑混懸液，臨床藥師給予了密切監(jiān)護，并未出現(xiàn)過敏癥狀，順利出院。

3 隨訪與結(jié)果

一周后，電話隨訪患者，患者訴口服泊沙康唑混懸液后未出現(xiàn)類似發(fā)熱、腹部痙攣等癥狀，患者病情控制也相對平穩(wěn)。

4 總結(jié)

對于一個藥物，臨床醫(yī)生往往關(guān)注主藥成分，關(guān)注藥理學因素，常常忽略藥劑學方面的因素。而作為藥師，我們學過全面的藥學知識，包括藥理學、藥劑學、藥物經(jīng)濟學等。要全面的看待一個藥物制劑，除了藥理學的因素，還需要關(guān)注藥劑學因素導致的一系列問題。用自己全面的藥學知識，為臨床解疑答惑，在臨床團隊中發(fā)揮藥師的特長。

參考文獻

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[6] 王瑩， 馬瑤. 常見藥用輔料引起的不良反應(yīng)案例概述[J].中國醫(yī)藥指南， 2013， 11（23）： 380-382.

[7] 郭憲立， 宋寧， 劉躍. 2015慢性肺曲霉菌病診斷和治療臨床指南解讀[J]. 臨床薈萃， 2016， 31（3）： 325-331.

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[9] 泊沙康唑口服混懸液說明書[EB/OL]. （2013-07-18）[2016-11-13]. http：//www.msdchina.com.cn/ SiteCollectionDocuments/nkf.pdf.