血脂代謝與缺血性腦卒中患者腦出血轉化的相關性研究

周苗+龐國防+姜藹玲+李寧虎+陳梓斌+秦嬌琴+黃澄+黎祖越+李嫦+黃一鮮

[摘要] 目的 研究血脂代謝與缺血性腦卒中患者腦出血轉化（hemorrhagic transformation，HT）的關系，為有效防治HT提供依據。 方法 分別收錄患者入院血壓及生化指標（空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇）、梗死面積、是否皮質梗死等臨床資料進行單因素分析，再對單因素分析中有統計學意義的相關因素進行多因素Logistic回歸分析。 結果 HT組總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）較低，收縮壓、空腹血糖水平較高，與非腦梗死后出血轉化（not hemorrhagic transformation，NHT）比較差異有統計學意義（P<0.05）。將血脂水平百分位數分組后經統計分析得出空腹TC、LDL-C水平和HT密切相關，隨著空腹血清TC、LDL-C水平下降，HT發病率呈升高趨勢。多因素Logistic回歸分析結果提示梗死面積、空腹血糖、收縮壓、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇是急性腦梗死后HT的獨立危險因素。 結論 血清低TC、低LDL-C與HT密切相關，隨著空腹血清TC、LDL-C水平降低，HT發生率呈升高趨勢。

[關鍵詞] 腦梗死；出血轉化；總膽固醇；低密度脂蛋白膽固醇

[中圖分類號] R743.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）28-0001-04

腦出血轉化（HT）又稱出血性腦梗死（hemorrhagic infarction，HI），是指急性腦梗死后缺血灶內發生的出血，頭顱CT在原有低密度病灶內可見散在或局限性的高密度影，是急性缺血性卒中最常見的并發癥之一，也是影響卒中患者預后的重要因素。近年來，隨著動靜脈溶栓治療的普及與抗凝藥物和抗栓藥物的使用，HT的發生率逐年上升，引起了學者的廣泛重視。HT的危險因素包括高齡、基線高血壓、卒中的嚴重程度、高血糖、高NIHSS評分、溶栓治療及心源性梗死等。其中卒中嚴重程度、溶栓治療等是HT的重要危險因素已達成共識，但有些危險因素如血脂對HT的影響各家眾說紛紜。目前大部分研究均是關于血脂水平與腦出血的關系，低水平膽固醇增加腦出血的風險己達成共識[1]，然而血脂水平與HT的關系仍然存在爭議。國內外多項研究[1-6]表明，血脂水平與HT關系密切，TC、LDL-C水平可增加HT的發病率，然而亦有一些研究得出陰性的結果[7-10]。目前對HT危險因素的研究也趨向成熟，但是大部分研究均針對溶栓或抗凝治療后出現的HT，而對傳統治療中的危險因素，如已錯過溶栓時間窗或有溶栓禁忌患者所致的出血性轉化，特別是血脂水平與HT的關系研究較少。本文通過病例回顧分析，研究血脂代謝與HT的關系，為有效防治HT提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月～2016年6月在廣西壯族自治區江濱醫院神經內科住院治療的急性腦梗死患者392例。其中男246例，女146例，年齡30～91歲，平均（62.30±13.52）歲。納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[11]修訂的卒中診斷標準，并經頭部CT 或 MRI 檢查證實有梗死責任病灶存在；②發病后2周內[12]；③發病后首次CT或MRI 檢查未見出血灶；入院前未發生 HT；④發病1周后或癥狀加重時經CT/MR 證實存在出血征象；⑤患者及其家屬同意。排除標準：①腦出血；②嚴重心肝腎等重要臟器功能不全；③其他出血性疾病。

1.2 研究方法

收集所有患者的基本信息，包括姓名、性別、年齡、既往病史（高血壓病、糖尿病、血脂異常等）、吸煙史。在入院次日行空腹血糖及血脂檢查。血脂指標包括血清甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL-C）、總膽固醇（TC）、載脂蛋白AⅠ（ApoA Ⅰ）、載脂蛋白B（ApoB）以及脂蛋白（a）[Lp（a）]。1周后或癥狀加重時行MRI梯度回波T2加權掃描（GRE.T2）或CT檢查。

1.3 分組

根據CT或MRI復查結果，將所有病例分為出血轉化組（HT組）和無出血轉化組（NHT組）。根據基線TC水平百分位數（P33.3）將所有病例分成三組：TC A組（TC<4.15 mmol/L，n=132）、TC B組（4.15 mmol/L≤TC≤5.13 mmol/L，n=130），TC C組（TC>5.13 mmol/L，n=130）。根據基線LDL-C水平百分位數（P33.3），將所有病例分成三組：LDL-C A組（LDL-C<2.60 mmol/L，n=133）、LDL-C B組（2.60 mmol/L≤LDL-C≤3.22 mmol/L，n=129）、LDL-C C組（LDL-C>3.22 mmol/L，n=130）。

1.4 統計學方法

本研究采用SPSS13.0 軟件包對各組數據進行分析。所有計量資料以均數±標準差（x±s）表示，需先進行正態性檢驗，符合正態分布后再進行t檢驗；計數資料以百分數表示，采用χ2檢驗。經上述檢驗后對有統計學意義的指標進行多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HT組與NHT組危險因素分析

共納入符合條件的急性腦梗死患者392例，發生出血轉化（HT）67例，無腦出血轉化（NHT）325例。HT組與NHT組在性別、吸煙史、飲酒史、舒張壓、甘油三酯、高密度脂蛋白等差異無統計學意義（P>0.05）；在高血壓病史、糖尿病史方面等差異有統計學意義（P<0.05）；HT組總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）較低，收縮壓（SBP）、空腹血糖（FBG）水平較高，與NHT組比較差異有統計學意義（P<0.05）。在梗死面積方面比較兩組差異有統計學意義（P=0.000）。根據TOAST分型，心源性栓塞出血轉化發生率最高，大動脈粥樣硬化梗死型出血轉化發生率次之，各型發病率比較差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2 HT與基線血脂水平分層關系分析

按TC百分位數將所有病例分成TC A組、B組和C組，三組HT的發生率差異有統計學意義（P=0.025）。按LDL-C百分位數將所有病例分成LDL-C A組、B組和C組，三組HT的發生率差異有統計學意義（P=0.013）（表2）。由此可見，隨著空腹血清TC、LDL-C水平下降，HT發病率呈升高趨勢。

2.3 多因素非條件Logistic回歸分析結果

經獨立樣本t檢驗及χ2檢驗后有統計學意義的因素分別是梗死面積、入院時空腹血糖、收縮壓水平、TC、LDL-C，上述指標均引入回歸模型進行逐步篩選。分別以HT和NHT為因變量，上述各因素為自變量進行多因素Logistic回歸分析。其結果有統計學差異的有5項（表3），分別是梗死面積、入院時空腹血糖、收縮壓水平、TC、LDL-C。結果提示梗死面積、空腹血糖、收縮壓水平、TC、LDL-C是急性腦梗死后HT的獨立危險因素。而低水平LDL-C及TC水平增加HT的發病率?？崭寡錞C每降低1 mmol/L，HT發生的相對危險度升高36.9%；空腹血清LDL-C每降低1 mmol/L，HT發生的相對危險度升高23.8%。

3 討論

近年來，隨著CT、MRI的廣泛使用，HT逐漸開始引起研究者的注意。HT既可發生在急性腦梗死所致的腦損傷中，同時也可發生在溶栓治療后，目前機制尚未明確。相關研究者指出HT的發生與患者預后及死亡率相關[13]。因此，若因病情或客觀條件不允許第一時間進行CT/MRI復查時，盡早識別HT相關的高危因素對HT的防治及改善患者預后意義重大。

腦梗死后血管受損，血管壁通透性增加，缺血灶恢復再灌注時引起血液滲出血管壁是HT的發病機制之一。膽固醇位于細胞膜磷脂雙分子層之間，是組成細胞膜的重要成分，對細胞膜流動性、維持正常的細胞功能及保持細胞膜完整性具有重要作用。低水平膽固醇可使腦動脈血管細胞膜通透性增加，從而導致血管壁完整性被破壞。相關的研究也表明膽固醇對保持腦小血管壁的完整性有重要作用[14，15]。動物研究[4]指出低膽固醇通過破壞腦組織小血管壁完整性可增加HT的發生率。進行溶栓治療的患者，不管之前是否進行他汀類藥物治療，在低血清膽固醇濃度，尤其是低水平低密度脂蛋白膽固醇情況下，與急性缺血性腦卒中溶栓治療后HT的風險增加有關。低水平LDL-C可使血管中層平滑肌細胞膜的結構和功能改變，使其通透性增加。Kim等[16]報道低水平的LDL-C是引起動脈粥樣硬化的危險因素，與大動脈性HT相關聯。D'Amelio等[5]指出未接受溶栓治療的嚴重缺血性中風患者在低濃度的低密度脂蛋白膽固醇情況下也同樣存在增加HT的風險，即低水平LDL-C和TC增加了非溶栓腦梗死患者HT的發生率。亦有研究者[17]指出較低水平的LDL-C不僅增加HT的發生率，且可能增加血腫擴大的風險。Bang等[4]研究結果顯示入院時低LDL-C水平是急性缺血性腦梗死后出血轉化的獨立危險因素，與Paciaroni等[18]研究結果一致。同時也有國外研究者指出[6]溶栓治療前降脂治療不僅不能改善腦卒中患者預后，反而增加患者HT發生率。另外一項研究[19]也顯示，使用他汀類藥物治療的急性期腦梗死患者發生HT概率增加。Yang N等[20]通過相關病例回顧分析，得出相關結論表明低LDL-C水平可能增加急性腦梗死后HT的發生率。

本研究結果顯示，空腹TC、LDL-C水平和HT密切相關，隨著空腹血清TC、LDL-C水平下降，HT發病率呈升高趨勢（P=0.025、0.013）；空腹血清TC每降低1 mmol/L，HT發生的相對危險度升高36.9%（OR=0.631，95%CI 0.542～0.930，P=0.007）；空腹血清LDL-C每降低1 mmol/L，HT發生的相對危險度升高23.8%（OR=0.762，95%CI 0.534～0.838，P=0.012），提示TC、LDL-C水平下降時更易發生出血性轉化，與國內外研究結果保持一致。因此，在臨床工作中，對可能出現HT的高危患者，如患者血清TC、LDL-C水平低，在進行強化降脂治療時應警惕HT的風險。

本研究還發現，根據TOAST分型，HT組心源性栓塞出血轉化發生率最高，大動脈粥樣硬化梗死型出血轉化發生率次之。各型發病率比較差異有統計學意義（P<0.05）。因此，臨床上對于腦梗死伴有房顫的患者，特別是由栓塞引起的大面積腦梗死時，要及時復查影像學以預防HT的發生。

縱觀國內外，目前仍缺乏針對血脂與腦梗死后出血轉化關系的隨機多中心大樣本量的臨床研究，各研究者對血脂水平與HT的關系仍然存在爭議，考慮主要由以下因素所致：一是樣本量?。欢菍嶒炑芯吭O計不統一；三是研究人群種族差異等。本研究同樣存在一些局限，如研究樣本量少等，我們期待下一步進行更大樣本量的前瞻性研究，進行更嚴謹的實驗設計，如對各亞型中基線血脂進行分組，對血脂水平與HT的關系進行更深入的研究，為HT的防治提供依據。

[參考文獻]

[1] 劉藝，孫曉培. 急性缺血性卒中的出血性轉化[J]. 國際腦血管病雜志，2013，21（10）：781-786.

[2] 孫玉華，許予明. 血脂代謝狀況對缺血性腦卒中患者腦出血轉化的影響[J]. 中國老年學雜志，2015，（7）：1752-1754.

[3] Won S，Lee J H，Wali B，et al. Progesterone attenuates hemorrhagic transformation after delayed tPA treatment in an experimental model of stroke in rats：Involvement of the VEGF-MMP pathway[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2014，34（1）：72-80.

[4] Bang OY，Saver JL，Liebeskind DS，et al. Cholesterol level and symptomatic hemorrhagic transformation after ischemic stroke thrombolysis[J]. Neurology， 2007，68（10）：737-742.

[5] D'Amelio M，Terruso V，Famoso G，et al. Cholesterol levels and risk of hemorrhagic transformation after acute ischemic stroke[J]. Cerebrovasc Dis，2011，32（3）：234-238.

[6] Meseguer E，Mazighi M，Lapergue B，et al. Outcomes after thrombolysis in AIS according to prior statin use：A registry and review[J]. Neurology，2012，79（17）：1817-1823.

[7] Kim BJ，Lee SH. Cerebral microbleeds：Their associated factors，radiologic findings， and clinical implications[J]. J Stroke，2013，15（3）：153-163.

[8] 施媛. 腦梗死后出血轉化與脂代謝異常的相關性分析[J].中外健康文摘，2013，（45）：96-97.

[9] 余孝君，王愛民. 腦梗死后出血轉化與脂代謝異常相關性研究[J]. 河北醫學，2013，19（6）：826-829.

[10] 譚戈，劉鳴，雷春燕，等. 急性腦梗死后非溶栓患者出血轉化的影響因素分析[J]. 中國腦血管病雜志，2015，（8）：409-414.

[11] 中華醫學會神經病學分會，中華醫學會神經病學分會腦血管病學組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經科雜志，2015，48（4）：246-257.

[12] Poels MM，Ikram MA，van der Lugt A，et al. Cerebral microbleeds are associated with worse cognitive function：The rotterdam scan study[J]. Neurology，2012，78（5）：326-333.

[13] 尹俊雄，曾憲容. 腦梗死后出血性轉化[J]. 國際腦血管病雜志，2011，19（12）：901-906.

[14] Reed DM. The paradox of high risk of stroke in populations with low risk of coronary heart disease[J]. Am J Epidemiol，1990，131（4）：579-588.

[15] Thrift AMJ. Reduced frequency of high cholesterol levels among patients intracerebral haemorrhage[J]. Clin Neurosci，2002，4（9）：376-380.

[16] Kim BJ，Lee SH，Ryu WS，et al. Low level of low-density lipoprotein cholesterol increases hemorrhagic transformation in large artery atherothrombosis but not in cardioembolism[J]. Stroke，2009，40（5）：1627-1632.

[17] 程昭昭，王國平，任明山. 急性腦出血的血腫擴大與血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的關系[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2013，15（6）：611-613.

[18] Paciaroni M，Agnelli G，Corea F，et al. Early hemorrhagic transformation of brain infarction：Rate，predictive factors，and influence on clinical outcome：results of a prospective multicenter study[J]. Stroke，2008，39（8）：2249-2256.

[19] Cappellari M，Deluca C，Tinazzi M，et al. Does statin in the acute phase of ischemic stroke improve outcome after intravenous thrombolysis？ A retrospective study[J]. J Neurol Sci， 2011，308（1-2）：128-134.

[20] Yang N，Lin M，Wang BG，et al. Low level of low-density lipoprotein cholesterol is related with increased hemorrhagic transformation after acute ischemic cerebral infarction[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2016，20（4）：673-678.

（收稿日期：2016-08-07）