小劑量阿司匹林在不明原因習慣性流產中的應用

傅秀華+劉林麗+林舟+葉健文+林培紅+吳鈴

[摘要] 目的 探討口服小劑量阿司匹林（Low-dose aspirin，LDA）在不明原因習慣性流產中的治療效果。 方法 選擇2012年3月～2015年8月我院婦產科門診及住院部患者537例作為研究對象，隨機分為治療組（309例）和對照組（228例），治療組予LDA抗凝治療，對照組予口服安慰劑。比較兩組孕婦的并發癥、妊娠結局及圍產兒結局。結果 治療組臨床妊娠率顯著高于對照組（68.2% vs 47.8%，P<0.05），子癇前期發生率低于對照組（8.5% vs 20.2%， P<0.05），差異均有統計學意義；兩組妊娠出血性疾病及新生兒結局情況比較，差異無統計學意義。 結論 LDA能有效改善不明原因習慣性流產患者的臨床妊娠率，不增加妊娠期并發癥及新生兒出血性疾病的發生率，但不影響妊娠結局。

[關鍵詞] 阿司匹林；習慣性流產；臨床妊娠率；圍產兒結局

[中圖分類號] R714.21 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）28-0063-03

我國將連續發生3 次或者3次以上，妊娠28周之前的胎兒丟失稱為習慣性流產（recuerrntspontnaeousabortion，RSA），但是國際標準是2次或者2次以上妊娠20周之前的胎兒丟失[1]。臨床工作中，不是所有的復發性流產均能查出原因，約40%患者是不明原因的流產[2]，針對這部分患者的治療目前處于摸索階段，尚無統一標準。本研究的目的就是探索小劑量阿司匹林在治療不明原因性復發性流產中的臨床效果，為不明原因性復發性流產的臨床治療提供的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年3月～2015年8月在我院診治并隨訪至分娩的537例復發性流產患者，年齡20～38歲，平均（28.4±6.78）歲；既往流產2～5次，平均（3.9±1.2）次；流產時孕周5.3～10.6周，平均（7.06±8.9）周；體重指數20.3～24.6 kg/m2，平均（21.5±1.6）kg/m2。所有入選患者均簽署知情同意書。所有入選患者中均無下列情況：抗磷脂抗體綜合征、狼瘡抗體和抗心磷脂抗等免疫異常；內分泌疾病及黃體功能不足或多囊卵巢綜合征；各種感染；解剖畸形等。將符合標準的患者隨機分為治療組（309例）和對照組（228例），采用雙盲的方法隨機給予LDA和等劑量的安慰劑。兩組一般情況比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

兩組患者均在被確診為宮內妊娠以后開始進行藥物干預治療，直至流產、早產或者至臨產停藥。治療組每晚臨睡前給予LDA（德國拜耳醫藥保健有限公司；口服75 mg/d；國藥準字J20130078；進出口許可證號H20080331），對照組每晚臨睡前給予等劑量淀粉制作的類似阿司匹林的安慰劑（白色糖衣淀粉藥片，由德國拜耳公司生產，劑型和服用方法均同阿司匹林）。所有患者均給予葉酸0.8 mg/d（愛樂維，阿根廷Bayer S.A.；30片/盒；藥品準字號：H20090560）口服來預防神經管畸形。

1.3觀察指標

納入孕婦正規產檢，根據病情變化增加產檢次數和相關的檢查。記錄孕婦妊娠情況：流產、早產足月產等；妊娠期高血壓疾病、妊娠糖尿病、胎盤早剝；妊娠結局及分娩方式等；以及新生兒出生情況及相關并發癥。彩超提示宮內早孕，可及心管搏動判斷為臨床妊娠。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗，計數資料用率表示，采用χ2檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者妊娠結局比較

治療組臨床妊娠率（68.2%）明顯優于對照組（47.8%），其流產率（31.7%）顯著低于對照組（51.2%），治療有效，差異均有統計學意義（P<0.05）。但兩組的新生兒活產率差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.2 兩組患者妊娠并發癥及新生兒結局比較

本研究中的流產病例未做進一步隨訪，故予以剔除，治療組流產病例98例，對照組流產119例。治療組的子癇前期發生率（8.5%）低于對照組（20.2%），而妊娠期血小板減少、GDM、胎盤早剝、低出生體重兒、新生兒出血性疾病、新生兒死亡及產后出血方面，兩組間無顯著差異，說明口服LDA并不增加妊娠期出血性疾病的發病率，也不影響新生兒的結局，不會增加新生兒出血性疾病的發生，見表3。

3 討論

RSA是目前臨床上治療難度大、機制復雜的常見病，夫妻雙方及胚胎染色體、解剖異常、內分泌失調及自身免疫、免疫失調以及各種感染均與RSA有一定關系[3]，但大部分患者是原因不明的。大量國內外數據顯示，多采用主動免疫、靜脈注射免疫球蛋白被動免疫及糖皮質激素免疫治療不明原因的習慣性流產（unexplained recuerrntspontnaeousabortion，URSA），但其效果并不突出[4]。而最新研究證實凝血功能的改變可能與URSA發病有關，這部分人群血流通常處于異常的高凝狀態，有血栓形成傾向，容易造成纖維蛋白沉積在子宮局部組織，導致微血栓的形成，從而胎盤血灌注量降低，胎盤組織獲得營養物質和氧氣受阻，最終引起流產[5]。而阿司匹林具有抑制血小板聚集、預防微血栓形成、改善微循環等藥理作用，同時具有抗炎、影響滋養細胞發育等功能[6，7]。近年來阿司匹林在婦產科應用十分普遍且取得一定療效，如羊水過少、胎兒生長受限及重度子癇前期等。動物實驗顯示，阿司匹林能改善URSA臨床妊娠[8]。同時國內外研究資料提出，育齡期婦女應用小劑量阿司匹林可有效預防子癇前期、改善復發性流產的發生[9-11]。基于以上基礎，LDA逐漸應用于臨床治療URSA，效果理想。Tzafettas等[12]研究發現，小劑量阿司匹林可明顯提高 URSA患者的臨床妊娠率，且未升高產后出血發生率，是安全有效的。梁蓉等[13]研究結果顯示，小劑量阿司匹林治療血栓前狀態早期復發性流產療效顯著，能緩解孕婦的血栓前狀態，提高活產率，不良反應少，值得推廣應用。本研究結果顯示治療組臨床妊娠率（68.2%）明顯優于對照組（47.8%），其流產率（31.7%）顯著低于對照組（51.2%），治療有效，顯著降低子癇前期的發生率，起到預防作用，其余妊娠期出血性疾病的發生率與新生兒結局不受影響，與以上文獻研究結果一致，說明LDA能有效改善不明原因習慣性流產患者的臨床妊娠率，并不升高妊娠期、產后及新生兒出血的發生率。

阿司匹林在發揮其抗凝作用的同時也會帶來出血傾向，孕期大劑量或長期服用阿司匹林可引起孕婦貧血、產前產后出血、孕齡延長、增加子代先天性心臟病的發病率、增加胎盤早剝發生率，且對羊水具有不良影響[6]。但大量研究結果顯示，妊娠期小劑量阿司匹林的使用并不會導致孕期異常出血，關鍵點在于小劑量阿司匹林的控制才能發揮有效的作用[14-16]。本文認為患者每天服用阿司匹林50～75 mg較為適宜，大于100 mg的話就會產生一定的副作用，本研究選擇75 mg阿司匹林臨睡前口服，并未增加患者妊娠期出血性疾病及新生兒出血性疾病的發生率，說明URSA口服LDA是安全的。

綜上所述，我們認為小劑量阿司匹林聯合低分子肝素能有效改善不明原因習慣性流產患者的臨床妊娠率，同時可預防子癇前期，不增加妊娠期并發癥及新生兒出血性疾病的發生率。考慮本研究樣本量少，仍需擴大樣本量進一步前瞻性研究。

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（收稿日期：2016-07-05）