隔姜艾灸預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致心肌損害的實驗研究

[摘要] 目的 觀察隔姜艾灸足三里預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致心肌損害的效果，探索用祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法減輕化療副反應(yīng)的可行性。 方法 采用前瞻性自身交叉對照法，將病例隨機分組，每組均化療3個周期，3個周期中采用艾灸-右丙亞胺-艾灸+右丙亞胺三種方法循環(huán)使用，觀察各組的心電圖改變和心功能情況以及血清利鈉肽（BNP）水平變化。 結(jié)果 三組病例的心電圖改變率分別為33.33%、30.00%和、23.33%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；心功能情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；三組病例在每一期化療后第1天BNP水平均較化療前升高（P<0.05），但是組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 艾灸與右丙亞胺預(yù)防心肌損害的機制不同，但效果相近，且艾灸操作簡便、經(jīng)濟、副反應(yīng)小，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 血液病；惡性腫瘤；蒽環(huán)類藥物；心肌損害；隔姜艾灸；足三里；BNP

[中圖分類號] R245.81；R730.6 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）28-0139-03

血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療主要是采取以化療為主的綜合治療模式，以阿霉素、表阿霉素為代表的蒽環(huán)類藥物作為最有效的化療藥物之一，在臨床上應(yīng)用廣泛。研究發(fā)現(xiàn)該類藥物存在明顯的劑量-效應(yīng)線性關(guān)系[1]，但該藥物會產(chǎn)生諸如心臟毒性、骨髓抑制等一系列不良反應(yīng)，特別是劑量累積性心臟毒性，嚴(yán)重限制了其使用劑量。心臟毒性可分為急性或亞急性、慢性、遲發(fā)性三種，急性或亞急性心臟毒性主要表現(xiàn)為各種心電圖異常和心衰等；慢性心臟毒性主要表現(xiàn)為心肌病和充血性心力衰竭，血清利鈉肽（blood natriuretic peptide，BNP）可作為檢測的重要指標(biāo)[2，3]。右丙亞胺是指南推薦的預(yù)防心肌損害藥物，通過絡(luò)合蒽環(huán)-鐵螯合物中的鐵以減輕心臟毒性，但是該藥價格昂貴，很多患者因為難以承受其費用而放棄使用，還有部分患者即使用了這類藥物也仍有心肌損害的發(fā)生。為探索預(yù)防蒽環(huán)類藥物所引起的心臟毒性的方法，本文采用隔姜灸足三里，取得了較好的效果。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2013年5月～2015年5月收治的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者30例，其中白血病8例，淋巴瘤18例，多發(fā)性骨髓瘤3例，骨髓增生異常綜合征1例。男18例、女12例；年齡22～76歲（平均47.6歲）。

納入標(biāo)準(zhǔn)[1]：①均經(jīng)骨髓細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)證實；②無嚴(yán)重內(nèi)科合并癥，無化療禁忌證，能耐受化療；③能按計劃完成化療；④依從性好，能按時隨訪；⑤所有方案均得到海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并得到患者的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合上述標(biāo)準(zhǔn)任一條均排除。

1.2 材料與藥物

（1）艾條：咸陽仙香藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；（2）注射用右丙亞胺：江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司出品，國藥準(zhǔn)字H20061157，250 mg/支；（3）BNP ELISA試劑盒：上海時代生物科技有限公司產(chǎn)品。

1.3 方法

入選病例隨機分為三組，每組10例。采用含蒽環(huán)類藥物的化療方案，且蒽環(huán)類藥物累計使用量低于能引發(fā)心臟毒性的藥物最低劑量。每一病例觀察3個化療周期，3個周期的藥物及劑量必須完全相同。3個周期中，第一組病例依次采用隔姜艾灸-右丙亞胺-艾灸+右丙亞胺；第二組病例采用右丙亞胺-隔姜艾灸-隔姜艾灸+右丙亞胺；第三組病例采用隔姜艾灸+右丙亞胺-隔姜艾灸-右丙亞胺。將所有采用隔姜艾灸、右丙亞胺、隔姜艾灸+右丙亞胺的病例分別定為艾灸組、藥物組、艾灸+藥物組。艾灸組和艾灸+藥物組病例均在化療前1天開始給予隔姜艾灸雙側(cè)足三里穴，每日1次，每次30 min，用至蒽環(huán)類藥物使用結(jié)束當(dāng)天；藥物組病例在每次使用蒽環(huán)類藥物化療前30 min用右丙亞胺，用至蒽環(huán)類藥物使用結(jié)束當(dāng)天；艾灸+藥物組病例在隔姜艾灸雙側(cè)足三里穴時，同時在使用蒽環(huán)類化療前30 min用右丙亞胺。觀察各組的急性及慢性心肌損害情況及血清BNP水平變化。具體方法參見文獻[3]。

1.4 療效觀察

1.4.1 急性期：心電圖變化及心功能情況比較 急性心臟毒性主要表現(xiàn)在心電圖的變化及心功能的改變。心功能分級標(biāo)準(zhǔn)[1]：0 級：正常；Ⅰ級：無癥狀但又有異常心臟征象；Ⅱ級：短暫的心功能不足，不需治療；Ⅲ級：有癥狀，心功能不足，治療有效；Ⅳ級：有癥狀，心功能不足，治療無效[4]。本研究將0～Ⅰ級計為正常心功能，Ⅱ～Ⅳ級計為異常心功能。

1.4.2 慢性期：BNP變化 測定首次化療前1天、第2周期化療后第1天、第3周期化療后第1天的血清BNP水平，采用ELISA法檢測。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用ANOVA分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以百分比或率表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組心電圖變化及心功能情況比較

艾灸組、藥物組、艾灸+藥物組的心電圖變化的發(fā)生率分別為33.33%、30.00%和23.33%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。三組病例的心功能比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.2 三組血清BNP水平比較

三組患者間的BNP水平，在首次化療前1天、第2周期和第3周期化療后第1天，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；各組每周期化療后的BNP的水平均較首次化療前升高（P<0.05）。見表3。

3 討論

蒽環(huán)類藥物抗腫瘤效果確切，但隨著治療后腫瘤患者生存時間的延長，由此引起的心臟毒性問題也日益受到關(guān)注。對蒽環(huán)類藥物引起心肌損害的原因尚未完全明確，目前認(rèn)為與活性氧的過量產(chǎn)生、脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)、DNA的損傷和腫瘤抑制蛋白的累積等有關(guān)[5-7]，為預(yù)防其對心肌損害的發(fā)生，臨床上做了很多探索。右丙亞胺是螯合劑乙二胺四乙酸的衍生物，作為Ⅰ類證據(jù)被我國2013年版《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南》推薦使用[8]，它主要通過各種酶類及非酶類水解反應(yīng)，形成可以與游離態(tài)鐵離子螯合的中間產(chǎn)物右旋丙亞胺活性物ADR-925，減少蒽環(huán)-鐵螯合物誘導(dǎo)的自由基生成，進而減少了蒽環(huán)類藥物對心肌的損害[9]。但其價格較昂貴，還有可能加重化療后骨髓抑制反應(yīng)，限制了其在臨床上的使用。足三里是常用的強壯要穴，素有“若要安，三里常不干”的古訓(xùn)[10]。已有文獻報道電針“足三里”穴能夠通過激活膽堿能抗炎通路發(fā)揮抗炎作用[11，12]；還有報道，電針足三里對胃腸道疾病的治療有積極作用[13]并能提高機體的免疫功能[14]；李雨夢等[15]研究表明電針刺激足三里穴可能通過升高血多巴胺水平，抑制腫瘤壞死因子-α產(chǎn)生，清除氧自由基進而達到對心臟的保護作用。

本研究中，采用隔姜艾灸的患者心電圖變化及心功能情況與使用右丙亞胺的效果無明顯差異，且各組間的血清BNP變化也無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），提示艾灸足三里在對心肌細(xì)胞的保護上，能達到與右丙亞胺的相近效果。

總之，隔姜艾灸足三里，可明顯減少腫瘤患者化療后心肌損害的發(fā)生率，其效果與右丙亞胺相近，且艾灸操作簡便、經(jīng)濟、副反應(yīng)小，值得推廣。

[參考文獻]

[1] Shan K，Lincoff AM，Young JB. Anthracycline-induced cardiotoxicity[J]. Ann Intern Med，1996，125（5）：47-58.

[2] Germanakis I，Kalmanti M，Parthenakis F，et al. Correlation of plasmaN-terminal pro-brain natriuretic peptide level with left ventricle massin children treated with an thracyclines[J]. Int J Cardiol，2006，108（12）：212-215.

[3] 徐璐，李春來，李凌. 隔姜灸預(yù)防化療所致惡心嘔吐的對照實驗[J]. 腫瘤防治研究，2012，39（6）：710-712.

[4] 董建紅，張燕，蘇喜改，等. 參麥注射液聯(lián)合香丹注射液預(yù)防蒽環(huán)類化療藥物所致心臟毒性的臨床觀察[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，16（2）：177-178.

[5] Zuppinger C，Timolati F，Suter TM. Pathophysiology and diagnosis of cancer drug induced cardiomyopathy[J]. Cardiovasc Toxicol，2007，7（2）：61-66.

[6] Octavia Y，Tocchetti CG，Gabrielson KL，et al. Doxorubicin-in-duced cardiomyopathy：From molecular mechanisms to therapeutic strategies[J]. J Mol Cell Cardiol，2012，52（6）：1213-1225.

[7] Sterba M，Popelova O，Vavrova A，et al. Oxidative stress，redox signaling，and metal chelation in anthracycline cardiotoxicity and pharmacological cardioprotection[J]. A Antioxid Redox Signal，2013，18（8）：899-929.

[8] Chinese Socitety of Clinical Oncology，Hematology Branch of Chinese Medical Association. The guideline of cardioprotective drug for prevention of anthracycline cardiotoxicity（2013）[J]. Chinese Clinical Oncology，2013，18（10）：925-934.

[9] Gammella E，Maccarinelli F，Buratti P，et al. The role of iron in an-thracycline cardiotoxicity[J]. Front Pharmacol，2014，5（25）：1-6.

[10] 小西. 若要身體安，三里常不干[J]. 老同志之友，2015，2（4）：57.

[11] 李建國，彭周全，杜朝暉，等. 電針足三里激活膽堿能抗炎通路抗大鼠失血性休克的研究[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2006，13（1）：27-31.

[12] 胡森，宋琪，王磊，等. 電針興奮膽堿能抗炎通路減輕內(nèi)毒素引起的細(xì)胞因子釋放和臟器功能損害[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2008，15（4）：205-208.

[13] 陳艷，劉詩. 電針足三里對胃腸功能性疾病作用的研究進展[J]. 世界華人消化雜志，2010，19（7）：705-709.

[14] 胡瑞英. 電針足三里、關(guān)元通過免疫調(diào)控機制治療膿毒癥的臨床研究[D]. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[15] 李雨夢，石現(xiàn)，唐富波，等. 電針“足三里”穴激活多巴胺機制減輕腸缺血-再灌注大鼠心肌損傷[J]. 針刺研究，2016，41（3）：197-201.

（收稿日期：2016-07-25）