地紅霉素與頭孢克肟治療慢性鼻-鼻竇炎的療效和安全性比較

張 毅，陸 海，閆 瑾，郭家亮（.天津市眼科醫(yī)院，天津 30000；.天津市泰達(dá)醫(yī)院，天津 300457）

地紅霉素與頭孢克肟治療慢性鼻-鼻竇炎的療效和安全性比較

張 毅1＊，陸 海1，閆 瑾1，郭家亮2（1.天津市眼科醫(yī)院，天津 300020；2.天津市泰達(dá)醫(yī)院，天津 300457）

目的：比較地紅霉素與頭孢克肟治療慢性鼻-鼻竇炎（CRS）的療效和安全性。方法：149例CRS患者隨機(jī)分為對照組（77例）和觀察組（72例）。對照組患者給予頭孢克肟分散片0.2 g，口服，每日2次，連用2周。觀察組患者給予地紅霉素腸溶片0.25 g，口服，每日1次，連用2周。觀察兩組患者的臨床療效、治療前后體征與癥狀評分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組失訪5例，對照組失訪4例。兩組患者總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者體征與癥狀評分均顯著低于同組治療前，且觀察組低顯著于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論：地紅霉素與頭孢克肟治療CRS的療效和安全性均相當(dāng)，但地紅霉素在改善患者臨床癥狀方面優(yōu)于頭孢克肟。

地紅霉素；頭孢克肟；慢性鼻-鼻竇炎；療效；安全性

作為耳鼻咽喉科的多發(fā)病和常見病，慢性鼻-鼻竇炎（CRS）的發(fā)生發(fā)展較為復(fù)雜，涉及多種因素，其中炎癥因子在CRS發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用[1]。目前，臨床主要采用藥物和鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療，但由于鼻腔屬于呼吸道門戶，易被外界環(huán)境影響，故持續(xù)黏膜炎癥狀態(tài)以及鼻黏膜炎癥不斷遷延不愈是CRS的重要病理特征，因此提高臨床療效的關(guān)鍵是進(jìn)行抗炎治療。鼻內(nèi)鏡手術(shù)對于無法耐受的老年患者、不適合手術(shù)治療的兒童患者、易復(fù)發(fā)且難治性的鼻竇炎患者以及輕微CRS患者并不合適。CRS診斷和治療指南（2012年，昆明）中指出，長期、小劑量的大環(huán)內(nèi)酯類藥物可作為CRS治療的A類藥物首選推薦[2]。為此，在本研究中筆者比較了地紅霉素與頭孢克肟治療CRS的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2012年3月—2015年2月天津市泰達(dá)醫(yī)院收治的149例CRS患者。按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為觀察組（72例）和對照組（77例）。兩組患者性別、年齡等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CRS的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)——主要癥狀為后鼻孔滴漏或膿涕、鼻塞，次要癥狀為嗅覺減退、頭面部疼痛，同時(shí)具備上述≥2個(gè)癥狀，且必須有一個(gè)為主要癥狀；②鼻內(nèi)鏡檢測發(fā)現(xiàn)鼻黏膜充血且腫脹，且中鼻道發(fā)現(xiàn)黏膿性分泌物；③中鼻道無息肉，但存在竇口鼻道復(fù)合體（OMC）黏膜息肉樣變化；④影像學(xué)檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，OMC或鼻竇黏膜出現(xiàn)增厚，且鼻竇腔中出現(xiàn)低密度影變化；⑤病程均＞12周；⑥年齡18～60歲；⑦肝、腎功能及血常規(guī)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往存在支氣管肺部疾病、哮喘病史者；②嚴(yán)重心、腦血管疾病史及肝腎疾病史者；③鼻竇、鼻腔存在顯著解剖結(jié)構(gòu)變異現(xiàn)象以及其他病變者。

表1 兩組患者基本資料比較（s）Tab 1 Comparison of the general information between 2 groups（s）

表1 兩組患者基本資料比較（s）Tab 1 Comparison of the general information between 2 groups（s）

項(xiàng)目男性/女性，例年齡，歲單純性鼻竇炎，例曾有鼻竇炎手術(shù)史，例伴鼻息肉，例伴變應(yīng)性鼻炎，例失訪，例觀察組（n＝72）42/30 38.7±15.9 52對照組（n＝77）45/32 39.9±16.7 59 P 4835 3744 t/χ20.000 0.449 0.379 0.229 0.168 0.088 0.201 0.99 0.65 0.54 0.63 0.68 0.77 0.65

1.3 治療方法

對照組患者給予頭孢克肟分散片（吉林省百年六福堂藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.1 g/片，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H22026801）0.2 g，口服，每日2次，連用2周。觀察組患者給予地紅霉素腸溶片（西安利君制藥股份有限公司，規(guī)格：0.125 g/片，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051768）0.25 g，口服，每日1次，連用2周。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前后體征與癥狀評分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。體征與癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)見表2。

表2 體征與癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)Tab 2 Standard for evaluation of signs and symptoms

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治愈：體征與癥狀評分為0分；顯效：體征與癥狀評分較治療前減少2分；有效：體征與癥狀評分較治療前減少1分；無效：體征與癥狀評分較治療前無變化。總有效率＝（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后體征與癥狀評分比較

治療前，兩組患者體征與癥狀評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者體征與癥狀評分均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后體征與癥狀評分比較（s，分）Tab 3 Comparison of sign and symptom scores between 2 groups before and after treatment（s，score）

表3 兩組患者治療前后體征與癥狀評分比較（s，分）Tab 3 Comparison of sign and symptom scores between 2 groups before and after treatment（s，score）

項(xiàng)目鼻塞流膿涕頭面部疼痛治療后1.3±0.4＊1.4±0.5＊1.1±0.5＊觀察組（n＝72）治療前2.3±0.72.7±0.32.2±0.8治療后0.6±0.2＊#0.7±0.2＊#0.5±0.4＊#對照組（n＝77）治療前2.2±0.82.6±0.42.4±0.6

注：與治療前比較，＊P＜0.01；與對照組比較，#P＜0.01

Note：vs.before treatment，＊P＜0.01；vs.control group，#P＜0.01

2.2 兩組患者臨床療效比較

兩組患者總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較[例（%）]Tab 4 Comparison of clinical efficacy between 2 groups[case（%）]

2.3 不良反應(yīng)

觀察組患者出現(xiàn)1例惡心嘔吐，1例消化不良，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.8%；對照組患者出現(xiàn)1例腹瀉，2例惡心嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.9%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

解剖和感染因素一直被認(rèn)為是發(fā)生CRS的重要因素，治療時(shí)應(yīng)首選抗菌藥物，且治療時(shí)間≥6～8周[3]；此外，黏液溶解藥、腎上腺素能藥、抗組胺藥以及糖皮質(zhì)激素等也常常被推薦使用，但均未得到美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，尚無法用于CRS的治療[4]。然而耐藥菌株的出現(xiàn)使得頭孢菌素和青霉素等常用抗菌藥物失效，使CRS的治療效果欠佳。有研究報(bào)道，CRS黏膜所產(chǎn)生的炎癥盡管會受到細(xì)菌的影響，但機(jī)體體液免疫機(jī)制可通過產(chǎn)生的抗體達(dá)到保護(hù)的目的[5]。

《2007年歐洲慢性鼻竇炎、鼻息肉臨床診療指南》（EPOS）明確建議14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物小劑量具有抗炎作用（推薦常規(guī)抗菌藥物劑量的1/2），長期口服，療程不少于12周[6]。地紅霉素屬于第二代半合成的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，具有藥動學(xué)穩(wěn)定、不良反應(yīng)發(fā)生率低、抗炎活性強(qiáng)、治療效果好、耐酸性好、老年患者服用無需調(diào)整劑量等特點(diǎn)[7]。研究發(fā)現(xiàn)，慢性鼻竇炎患者采用40 mg/d克拉霉素治療后，約有5%患者治療2周后臨床癥狀得到改善，48%治療4周后臨床癥狀得到改善，71.1%治療12周后臨床癥狀顯著改善，提示慢性鼻竇炎患者可采用大環(huán)內(nèi)酯類藥物進(jìn)行治療，治療雖緩慢但有效[8]。

地紅霉素腸溶片對胃腸刺激較小，服藥后發(fā)生胃腸不適的情況較少，該藥無需通過肝臟微粒體酶系統(tǒng)吸收，基本不存在藥物相互作用的現(xiàn)象，對肝臟影響較小，其抗炎機(jī)制主要為：（1）直接作用于炎癥細(xì)胞因子，通過抑制和降低核因子-κB活性，下調(diào)干擾素（INF）和腫瘤壞死因子（TNF）-α水平，從而降低炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)、釋放及活化。（2）抑制和破壞細(xì)菌生物膜的生成。細(xì)菌生物膜是CRS的一個(gè)重要致病因子，CRS的發(fā)作往往較急，且遷延不愈，究其原由主要為細(xì)菌生物膜所致[9]，一旦細(xì)菌生物膜形成，就會對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性，這也是常規(guī)抗菌藥物無法取得長期療效的關(guān)鍵原因；其還可拮抗宿主細(xì)胞特有的免疫保護(hù)作用[10]；此外，生物膜還能通過細(xì)菌的不斷釋放致使局部炎癥不斷遷延。而地紅霉素腸溶片可阻礙生物膜形成并對已出現(xiàn)的生物膜進(jìn)行破壞，進(jìn)而達(dá)到增強(qiáng)抗菌藥物相應(yīng)的殺菌作用[11]。地紅霉素腸溶片具有免疫調(diào)節(jié)活性，對青霉素或頭孢類抗菌藥物無效且難治性的CRS療效較好。

頭孢克肟為第三代口服頭孢菌素，對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌均有一定的抗菌活性，屬于廣譜抗菌藥物之一，具有較強(qiáng)的穿透力、抗菌譜廣、交叉耐藥性較小、半衰期長、適應(yīng)證廣、用藥劑量小等優(yōu)點(diǎn)。此外，頭孢克肟還可作用于青霉素結(jié)合蛋白，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖層合成，從而對細(xì)菌分裂進(jìn)行破壞。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者體征與癥狀評分均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明，地紅霉素在改善CRS患者臨床癥狀方面優(yōu)于頭孢克肟。兩組患者總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明，地紅霉素與頭孢克肟治療CRS的療效和安全性均相當(dāng)。

綜上所述，地紅霉素與頭孢克肟治療CRS的療效和安全性均相當(dāng)，但地紅霉素在改善患者臨床癥狀方面優(yōu)于頭孢克肟。由于本研究納入的樣本量較小，失訪率較高，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（編輯：陳 宏）

Comparison of the Efficacy and Safety of Dirithromycin and Cefixime in the Treatment of Chronic Rhinosinusitis

ZHANG Yi1，LU Hai1，YAN Jin1，GUO Jialiang2（1.Tianjin Eye Hospital，Tianjin 300020，China；2.Tianjin Teda Hospital，Tianjin 300457，China）

OBJECTIVE：To compare the efficacy and safety of dirithromycin and cefixime in the treatment of chronic rhinosinusitis（CRS）.METHODS：149 CRS patients were randomly divided into control group（77 cases）and observation group（72 cases）.Control group was orally given Cefixime dispersible tablet 0.2 g，twice a day，for 2 weeks.Observation group was orally given Dirithromycin enteric-coated tablet 0.25 g，once a day，for 2 weeks.Clinical efficacy，sign and symptom score before and after treatment，and the incidence of adverse reactions in 2 groups were observed.RESULTS：There were 5 patients lost in follow-up in observation group，and 4 in control group.There were no significant differences in the total effective rate and the incidence of adverse reactions in 2 groups（P＞0.05）.After treatment，the sign and symptom scores in 2 groups were significantly lower than before，and observation group was lower than control group，with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Dirithromycin and cefixime have similar efficacy and safety in the treatment of CRS，while dirithromycin is superior to cefixime in terms of improving clinical symptoms of patients.

Dirithromycin；Cefixime；Chronic rhinosinusit；Efficacy；Safety

R765.41

A

1001-0408（2017）03-0324-03

2016-05-12

2016-11-21）

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)、藥物臨床試驗(yàn)。電話：022-27313336。E-mail：tjsykyy@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.03.11