補腎健脾、活血化瘀類中藥復方聯合碳酸鈣D3治療原發性骨質疏松癥的Meta分析Δ

徐旭東，周龍云，孫玉明（.南京中醫藥大學第一臨床醫學院，南京 20023；2.南京中醫藥大學附屬醫院，南京 20029）

·循證藥學·

補腎健脾、活血化瘀類中藥復方聯合碳酸鈣D3治療原發性骨質疏松癥的Meta分析Δ

徐旭東1＊，周龍云1，孫玉明2#（1.南京中醫藥大學第一臨床醫學院，南京 210023；2.南京中醫藥大學附屬醫院，南京 210029）

目的：系統評價補腎健脾、活血化瘀類中藥復方聯合碳酸鈣D3治療原發性骨質疏松癥的有效性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，收集補腎健脾、活血化瘀類中藥復方聯合碳酸鈣D3（試驗組）對比單純使用碳酸鈣D3（對照組）治療原發性骨質疏松癥的隨機對照試驗（RCT），提取資料并采用改良Jadad量表評價質量后，采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。結果：共納入16項RCT，合計1 725例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者有效率[OR＝5.30，95%CI（3.90，7.22），P＜0.001]、骨密度[MD＝0.05，95%CI（0.02，0.07），P＜0.001）]顯著高于對照組，視覺模擬疼痛（VAS）評分[MD＝—3.64，95%CI（—5.47，—1.82），P＜0.001]顯著低于對照組，差異均有統計學意義。結論：與單純使用碳酸鈣D3相比，補腎健脾、活血化瘀類中藥復方聯合碳酸鈣D3治療原發性骨質疏松癥療效較好，可以提高患者骨密度，減輕疼痛。

補腎健脾；活血化瘀；中藥復方；碳酸鈣D3；原發性骨質疏松癥；Meta分析；療效；安全性

骨質疏松癥是一種慢性全身性代謝性疾病[1]，西醫治療該病療效確切，但亦存在一些問題[2]。傳統中醫基于“腎虛”為本的理念，對骨質疏松癥的治療有著一定的優勢。鈣制劑是治療骨質疏松癥的基礎治療藥物，其中碳酸鈣D3為應用最廣泛的藥物。近年來，補腎健脾、活血化瘀類中藥復方聯合碳酸鈣D3治療原發性骨質疏松癥的報道日益增多，但各研究樣本量較小，所得結論不一致。因此，本研究運用Cochrane系統評價的科學方法，客觀評價補腎健脾、活血化瘀類中藥復方聯合碳酸鈣D3治療原發性骨質疏松癥的有效性，以期為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 臨床確診為原發性骨質疏松癥的患者，年齡、性別不限。所有患者符合《原發性骨質疏松癥診治指南2011》[3]及《中藥新藥治療骨質疏松癥臨床研究指導原則》[4]中相關診斷標準。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予補腎健脾、活血化瘀類中藥復方聯合碳酸鈣D3治療；對照組患者僅給予碳酸鈣D3。兩組療程不限。

1.1.4 結局指標和療效判定標準 ①有效率；②骨密度（BMD）；③視覺模擬疼痛（VAS）評分。療效判定標準參照《中藥新藥治療骨質疏松癥臨床研究指導原則》[3]——顯效：腰痛癥狀消失，BMD增加，生活質量顯著改善；有效：腰痛癥狀緩解明顯，BMD增加不明顯，生活質量有所改善；無效：腰痛癥狀、BMD及生活質量無改善。有效率＝（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.2 排除標準

繼發性骨質疏松癥：由其他原發疾病引起，包括內分泌性（如皮質醇增多癥、糖尿病等）、腎性、藥物性、廢用性、營養性、遺傳性等所致的骨質疏松癥患者；有其他基礎疾病，長期服用相關藥物，不能立即停藥者；治療過程中患者脫落過多，影響試驗數據的研究。

1.3 檢索策略

計算機檢索 PubMed、中國期刊全文數據庫（CJFD）、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）。中文檢索式：“中藥復方and鈣爾奇D or碳酸鈣D3and骨質疏松”；英文檢索式：[（traditional Chinese medicine）or（Chinese herbology）or（Chinese medicine）or（Chinese herb）]and[（Caltrate D）or（Caltrate with Vitamin D tablets）or（calcium）]and [（osteoporosis）or（OP）or（rarefaction of bone）or（bone loss）]。檢索時限為各數據庫建庫起至2015年12月。

1.4 文獻篩選和資料提取

兩位評價員獨立閱讀所有檢索文獻的題目及摘要，對相關文獻進行初篩。根據預先設定的納入與排除標準對檢出文獻進行篩選，然后再對符合標準的文獻進行數據提取。交叉核對納入研究的結果，對有分歧而難以確定是否納入的研究通過討論并由第三位評價者決定。提取的資料包括：1）基本資料（文獻題目、作者及發表日期等）；2）研究特征（各組患者的例數、基線可比性及相關干預措施等）；3）結局指標。

1.5 文獻質量評價

采用Cochrane系統評價較為常用的改良Jadad[5]量表對納入研究進行質量評價，主要包含以下4個方面：1）隨機序列的產生（恰當2分，不清楚1分，不恰當0分）；2）分配隱藏（恰當2分，不清楚1分，不恰當0分）；3）盲法（恰當2分，不清楚1分，不恰當0分）；4）有無撤出或退出（描述1分，未描述0分）。總分為7分，得分4～7分為高質量研究，1～3分為低質量研究。

1.6 統計學方法

采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。首先分析納入研究的臨床異質性，異質性檢驗采用χ2檢驗。當P＞0.05且I2＜50%時，可認為多個研究無統計學異質性，采用固定效應模型分析；反之，可認為多個研究有統計學異質性，則采用隨機效應模型分析。計數資料采用比值比（OR）及其95%置信區間（CI）表示；計量資料采用均數差（MD）及其95%CI表示。

2 結果

2.1 檢索結果

初檢出1 571篇文獻，其中CJFD 1 474篇，CBM 23篇，VIP 30篇，萬方數據庫34篇，PubMed 10篇。閱讀文獻題目及摘要后排除1 332篇，初步納入239篇文獻；閱讀全文后篩得85篇，最終納入16篇（項）研究，合計1 725例患者[6-21]。文獻檢索流程見圖1。

2.2 納入研究基本信息和質量評價結果

納入研究基本信息見表1。納入的16項研究均為在國內進行的RCT，試驗組采用補腎健脾、活血化瘀類中藥復方聯合碳酸鈣D3治療，對照組僅單純采用碳酸鈣D3治療。所有研究均提及使用隨機分組的方法，雖然僅孟麗[18]、羅彤[19]描述了具體的分配隱藏方法和盲法，但所有研究均闡述了兩組患者基線的可比性。4項研究得分＞4分，為高質量研究，其余均為低質量研究。納入研究質量評價結果見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率 12項研究報道了有效率，共計1 384例患者，其中試驗組769例，對照組615例[6-7，9，12-13，15-21]。各研究間無統計學異質性（P＝0.66，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR＝5.30，95%CI（3.90，7.22），P＜0.001]。敏感性分析發現，刪去任何一項研究，OR值變化較小，且結論不變。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

圖2 偏倚風險條形圖Fig 2 Bar chart of bias risk

圖3 偏倚風險總圖Fig 3 Total chart of bias risk

2.3.2 BMD 8項研究報道了BMD，共計804例患者，其中試驗組403例，對照組401例[6，10-11，14-15，18-19，21]。各研究間有統計學異質性（P＝0.03，I2＝55%），采用隨機效應模型分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者BMD顯著高于對照組，差異有統計學意義[MD＝0.05，95%CI（0.02，0.07），P＜0.001）]。敏感性分析發現，刪去任何一項研究，OR值變化較小，且結論不變。

圖4 兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis results of effective rate in 2 groups

圖5 兩組患者BMD的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis results of BMD in 2 groups

2.3.3 VAS評分 3項研究報道了VAS評分，共計205例患者，其中試驗組102例，對照組103例[9，16，21]。各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2＝96%），采用隨機效應模型分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患者VAS評分顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD＝—3.64，95%CI（—5.47，—1.82），P＜0.001]。

2.4 不良反應

7項研究均未提及不良反應[7，10，12-16]，5項研究說明未見明顯不良反應[9，11，17-19]，2項研究提及發生不良反應。金鑫等[6]報道，對照組出現4例（10.5%）便秘[6，8]。金橋等[8]報道，試驗組共有9例（16.4%）患者出現便秘，5例（3.1%）血鈣增高，2例（9.6%）轉氨酶增高；對照組共有11例（13.7%）患者出現便秘，4例（7.8%）血鈣增高，1例（2.0%）轉氨酶增高，但均未影響繼續用藥治療。

圖6 兩組患者VAS評分的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis results of VAS scores in 2 groups

2.5 發表偏倚分析

Meta分析本質上是一種觀察性研究，其分析過程中各個步驟均有可能產生偏倚，其中以發表性偏倚最為常見。最常見的識別發表性偏倚的方法就是繪制倒漏斗圖。本研究以OR為橫坐標，SE（log[OR]）為縱坐標，對有效率進行發表偏倚分析，詳見圖7。由圖7可以看出，納入研究散點呈一定的偏態分布，提示本研究存在一定的發表偏倚。

圖7 有效率的倒漏斗圖Fig 7 Inverteot funnel plot of effective rate

3 討論

中醫學將骨質疏松癥歸屬為“骨崖”“骨痹”“骨枯”“骨痿”等范疇，其發病主要與脾、腎不足相關。腎氣不足，精微不充，則筋骨不固，如《素問·五臟生成篇》：“腎之合骨也…”，脾氣虧虛，健運無權，氣化無源，則四肢不用，如《素問·太陰陽明論》：“脾病而四肢不用…。”《內經》等傳統經典醫書為中醫藥治療骨質疏松癥奠定了理論基礎。近年來，補腎健脾、活血化瘀類中藥復方聯合碳酸鈣D3治療原發性骨質疏松癥的臨床報道日益增多，但尚缺少強力的循證醫學證據。

本次Meta分析結果顯示，試驗組患者有效率、BMD顯著高于對照組，差異有統計學意義，提示補腎健脾、活血化瘀類中藥復方聯合碳酸鈣D3治療原發性骨質疏松癥療效較好，可以改善患者BMD。敏感性分析發現，兩項指標的Meta分析中刪除任何一項研究，其OR值或MD值變化較小，且結論保持不變，提示所得結論可靠性較高。試驗組患者VAS評分顯著低于對照組，差異有統計學意義，提示補腎健脾、活血化瘀類中藥復方聯合碳酸鈣D3治療原發性骨質疏松癥可以緩解患者疼痛。但由于此項指標納入研究較少，且異質性較高，所得結論存在一定商榷，值得進一步臨床驗證。

本次納入研究的干預措施以補腎、活血、健脾等中藥為主，其中補腎中藥占據主導地位。補腎中藥以生地黃、熟地黃、補骨脂、益智仁、淫羊藿、菟絲子、杜仲、桑寄生、枸杞子等為主，具有補腎壯陽、填精益髓的功效，對骨質疏松治療卓有成效；活血中藥主要包括丹參、桃仁、紅花、延胡索、雞血藤等，具有活血化瘀、通絡止痛之功，能使瘀阻脈絡通暢，血運正常，筋骨得養，既促進補益藥的吸收，又能起到較好的止痛作用；健脾中藥主要以黃芪、茯苓、陳皮等為主，補氣健脾，脾胃健運，使得氣血得以正常輸布，既起到榮養筋骨的作用，又可以補而不滯。

本次系統評價的局限性包括：（1）納入研究質量不高，且部分研究沒有提供具體的隨機分組方法；（2）納入研究大多未闡述是否進行分配隱藏設計，可能導致選擇偏倚；（3）納入研究多數沒有闡述是否設盲，可能導致實施偏倚和測量偏倚；（4）納入研究樣本量較小，易導致檢驗效能較低。由于本研究納入的RCT質量相對較低且數量有限，導致了本次Meta分析的證據強度不高，所得結論僅供臨床參考。

綜上所述，與單純采用碳酸鈣D3治療相比，補腎健脾、活血化瘀類中藥復方聯合碳酸鈣D3治療原發性骨質疏松癥具有較好的臨床療效，能夠顯著改善患者疼痛，提高BMD。

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Meta-analysis of Bushen Jianpi and Huoxue Huayu Chinese Medicine Compound Combined with Caltrate D3in the Treatment of Primary Osteoporosis

XU Xudong1，ZHOU Longyun1，SUN Yuming2（1.The First Clinical College，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023，China；2.Affiliated Hospital of Nanjing University of TCM，Nanjing 210029，China）

OBJECTIVE：To systematically review the effectiveness of Bushen jianpi and Huoxue huayu Chinese medicine compound combined with caltrate D3in the treatment of primary osteoporosis，and provide evidence-based reference for clinic.METHODS：Retrieved from PubMed，CJFD，Wanfang Database，VIP and CBM，randomized controlled trials（RCT）about Bushen jianpi and Huoxue huayu Chinese medicine compound combined with caltrate D3（test group）versus caltrate D3alone（control group）in the treatment of primary osteoporosis were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation by modified Jadad scale.RESULTS：Totally 16 RCTs were enrolled，involving 1 725 patients.Results of Meta-analysis showed，the effective rate[OR＝5.30，95%CI（3.90，7.22），P＜0.001]and bone mineral density[MD＝0.05，95%CI（0.02，0.07），P＜0.001]in test group were significantly higher than control group，visual analogue pain（VAS）score[MD＝—3.64，95%CI（—5.47，—1.82），P＜0.001]was significantly lower than control group，with statistical significance.CONCLUSIONS：Compared with caltrate D3alone，Bushen jianpi and Huoxue huayu Chinese medicine compound combined with caltrate D3has better efficacy in the treatment of primary osteoporosis，it can improve patients’BMD and relief pain，with better safety.

Bushen jianpi；Huoxue huayu；Chinese medicine compound；Caltrate D3；Primary osteoporosis；Meta-analysis；Efficacy；Safety

R589.9

A

1001-0408（2017）03-0351-05

2016-02-21

2016-11-06）

（編輯：申琳琳）

全國名老中醫藥專家諸方受教授傳承工作室建設項目；全國名老中醫藥專家周福貽教授傳承工作室建設項目；江蘇省科技廳臨床醫學專項項目（No.BL2012072）

＊碩士研究生。研究方向：中醫骨傷科疾病。E-mail：xuxudong06@163.com

#通信作者：主任中醫師，教授，碩士生導師。研究方向：中醫骨傷科疾病。E-mail：sunyumingliuxq@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.03.19