環氧化物水解酶在手性藥物中間體合成中的應用

楊文龍，劉 艷，熊明艷

（1.山東金城醫藥股份有限公司，山東淄博 255100；2.山東金城柯瑞化學有限公司，山東淄博 255000；3.淄博昌國醫院，山東淄博 255000）

環氧化物水解酶在手性藥物中間體合成中的應用

楊文龍1，劉 艷2，熊明艷3

（1.山東金城醫藥股份有限公司，山東淄博 255100；2.山東金城柯瑞化學有限公司，山東淄博 255000；3.淄博昌國醫院，山東淄博 255000）

利用環氧化合物水解酶進行介導，可最大程度地增加生物轉化過程中的轉化效率和選擇性，且其本身的反應較為溫和。因此環氧化物水解酶廣泛地應用在手性藥物中間合成體當中。環氧化合物水解酶在手性藥物合成中的應用有效地改善了一直困擾著制藥業的一些難題，并且隨著環氧化合物水解酶在手性中間體合成當中的廣泛應用，也使得越老越多的人對此進行關注。主要對環氧化合物水解酶在手性藥物中間合成體的應用進行較為詳細的分析。

環氧化物；水解酶；手性藥物；中間合成體

“手性”這詞對于大部分人而言是極為陌生，實際上手性是自然界物質的最基本屬性之一，是生命構成的基本物質的關鍵屬性，人們所熟知的多糖、核算以及蛋白質這一類生命必須物質其本身都具有手性。手性在制藥領域當中有著極為重要的作用，在手性未被發現和重視之前，曾經釀成世界慘劇的“反應停”事件是最佳代表，其由于醫生對手性藥物沒有深刻地理解導致歐洲地區一部分醫生對孕婦使用了未拆分的消旋體藥物，這些藥物的應用使得大量的畸形新生兒誕生，酒氣根本原因在于反應停基金對R體有鎮靜作用但S—對映體對胚胎有極強的致畸作用。由此可見對手性藥物進行研究是極為重要，手性藥物在合成過程中也是較為困難的傳統的合成方式成本過于高昂而環氧化物水解酶的出現則解決了這一問題，本文具體分析了環氧化物水解酶在手性藥物中間體合成中的應用。

1 環氧化合物水解酶的發展歷史及來源

手性環氧化合物和鄰位二醇都可以和多種具有親核性質的實際進行反應的特點。它能夠和醇、胺、鹵素等實際進行反應，因此手性環氧化合物作為一種較為管飯應用在手性合成當中的物質。不過在傳統對于手性環氧化物的制備是極為苦難，且有較為嚴重的重金屬污染和極低的選擇性。這一切在環氧化物水解酶出現后則變得極為簡單，環氧化物水解酶具有著較為廣泛的來源并且催化效率較高，在催化過程中并不需要傳統催化中必不可少的輔基與輔酶，因此成為了較為重要的生物催化劑。環氧化合物水解酶其本身是在20世紀70年代從哺乳動物身上發現，不過在當時環氧化合物水解酶的產量是在過低在制備的過程過于困難，從而導致了環氧化合物水解酶僅被當做生物學新成代謝方面進行研究。直到上世紀90年代，法國與奧地利的微生物研究小組發現環氧化物水解酶能夠在很大程度上對環氧化物進行拆分從而得到光學活性環氧化物，而這種環氧化物是能夠應用于藥物合成當中，這一發現使得環氧化物水解酶被廣泛地被應用到制藥領域。近年來環氧化物水解酶的催化機理以及催化中心結構和酶學特性被不斷地深入研究使環氧化物水解酶用于對手性環氧化物類化學品的合成變為了一個焦點性話題，并為藥物生產技術尋找到新道路。

2 環氧化物水解酶在手性藥物中間體中的應用

環氧化物水解酶其本身有著極為強大的立體選擇性及極強的對映體匯聚能力，在這種能力的支撐下，環氧化物水解酶被廣泛地應用在各類手性藥物中間體合成中，這種應用具有廣泛性，因此是值得我們去深入研究的。其應用在了手性環氧氯丙烷、手性苯基乙二醇、手性芐基縮水甘油醚等原料和中間體當中。

2.1 手性環氧氯丙烷

環氧氯丙烷其本身是一種極為重要的有機化工原料和許多不同藥物的關鍵中間體。這些藥物一般都比較常見，如用于高血脂癥的阿托伐他丁、用于高血壓治療的阿替洛爾及具有麻醉作用的巴氯芬和具有燃燒脂肪減肥作用的左旋肉堿都需要環氧氯丙烷進行藥物的合成。不過利用傳統的化學拆分法來得到手性環氧氯丙烷必須用Salen-Co作為催化劑，但這種催化劑其本事的價格過于昂貴并且對其進行化學反應制取的設備也較貴，并必然會對環境造成極大的污染。利用環氧化物水解酶制備環氧氯丙烷，價格會更加低廉，不需要較高的反應條件選擇性也較高，對環境也沒有太大的危害，應當說這是一種較為理想的環氧氯丙烷的制取方式。不過利用環氧化物水解酶來制取環氧氯丙烷還是具有一定缺點，那就是其收率始終沒有采用傳統方式的高，但其價格卻極為低廉。無論從發展趨勢來看，還是從環保及價格優勢上來講，利用環氧化物水解酶來對環氧氯丙烷進行制取還是一種極為可取的方式。

2.2 手性苯基乙二醇

手性苯基乙二醇是一種較為重要的醫藥中間體，其實合成能夠具有較強抗病毒作用的活性核苷類似物的關鍵合成因子，除此之外，無論是內酰胺抗生素的重要中間體扁桃酸以及治療骨質酥松的手性雙磷酸鹽類藥物都會需要用到手性苯基乙二醇。傳統對于手性苯基乙二醇的合成大部分都是依靠較為昂貴并且具有毒性的金屬作為催化劑，其本身的風險性較高并且還會對環境造成污染。但是如果選用有選擇性互補的兩種環氧化物水解酶不對稱拆分氧化苯乙烯怎，就能夠較為簡單高效地獲得手性二醇。采用環氧化物水解酶來進行手性苯基乙二醇的制備，其收率也在逐漸提高。

3 結束語

環氧化物水解酶作為一種較為關鍵的介導，能夠有效地對手性藥物中間合成體產生作用，因此其被廣泛地應用在各種不同的藥物制取領域當中，將來其發展前景必然會更加廣闊，為醫學制藥業所做出的貢獻也必將更加卓越。

[1] 吳群，鄒樹平，鄭裕國.環氧化物水解酶在手性藥物中間體合成中的應用[J].精細與專用化學品，2015，（6）：23-29.

[2] 鄒樹平，吳群，王志才，等.環氧化物水解酶分子改造及其催化拆分環氧氯丙烷的研究[C].2015中國酶工程與糖生物工程學術研討會論文摘要集，2015.

Application of Epoxide Hydrolytic Enzyme in the Synthesis of Chiral Drug Intermediates

Yang Wen-long，Liu Yan-chun，Xiong Ming-yan

The use of epoxy compound hydrolase to mediate can maximize the conversion efficiency and selectivity in the biotransformation process and its own reaction is more moderate.In such cases，epoxide hydrolases are widely used in chiral medicament intermediates，and it should be said that the use of epoxide hydrolases in chiral drugs can only be achieved in the synthesis of antibodies effectively Pharmaceutical industry，and with the epoxy compound hydrolase in the synthesis of chiral intermediates among the wide range of applications also makes the more and more people concerned about this.In this paper，the application of epoxy compound hydrolase in chiral medicament intermediates was analyzed in detail.

epoxide；hydrolase；chiral drug；intermediate synthesis

TQ460.1

B

1003–6490（2017）03–0209–02

2017–03–05

劉學榮（1981—），男，江西南昌人，環評工程師，主要研究方向為環境影響評估。

收稿日期：2017–02–22

作者簡介： 楊文龍（1985—），男，吉林農安人，助理工程師，主要研究方向為醫藥化工中間體。