PPARγ調(diào)控脂肪細(xì)胞增殖和分化機(jī)理研究進(jìn)展

楊谷良，潘敏雄*，向 福，葉 輝，吳 鵬，王書珍，李士明*

（黃岡師范學(xué)院 經(jīng)濟(jì)林木種質(zhì)改良與資源綜合利用湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 黃岡 438000）

PPARγ調(diào)控脂肪細(xì)胞增殖和分化機(jī)理研究進(jìn)展

楊谷良，潘敏雄*，向 福，葉 輝，吳 鵬，王書珍，李士明*

（黃岡師范學(xué)院 經(jīng)濟(jì)林木種質(zhì)改良與資源綜合利用湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 黃岡 438000）

隨著人們生活水平的提高，長(zhǎng)期攝取高熱量的飲食，加上運(yùn)動(dòng)量不足，會(huì)造成身體能量過度累積，能量以脂肪的形式貯存，從而導(dǎo)致肥胖。早在1997年，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)正式將肥胖列為一種慢性疾病。過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）通過與靶基因啟動(dòng)子區(qū)調(diào)控序列結(jié)合，調(diào)控脂肪的代謝和脂肪細(xì)胞的增殖與分化。了解PPARs的結(jié)構(gòu)特征、表達(dá)特性和作用機(jī)理等，對(duì)于控制肥胖及其引起的一系列疾病，具有重要的理論意義和實(shí)用價(jià)值。本文從PPARγ的結(jié)構(gòu)特征和表達(dá)特點(diǎn)、配體對(duì)PPARγ的活化、PPARs間的相互作用、PPARγ在脂類代謝中的作用和天然配體對(duì)脂肪細(xì)胞的分化等進(jìn)行綜述，并從PPARγ調(diào)控脂肪細(xì)胞增殖的角度，提出了預(yù)防肥胖的對(duì)策。

肥胖；轉(zhuǎn)錄因子；脂肪細(xì)胞；表達(dá)調(diào)控

當(dāng)人們?nèi)粘z取的能量超過了組織器官生長(zhǎng)發(fā)育的需要時(shí)，多余的能量便以脂肪的形式貯存起來，在需要的時(shí)候，脂肪可以為機(jī)體提供能量或調(diào)控血脂的動(dòng)態(tài)平衡。但是，過多的脂肪積累會(huì)導(dǎo)致心血管疾病、炎癥、糖尿病等一系列疾病的發(fā)生。過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）屬于類固醇、甲狀腺、維甲酸受體超家族，是核激素受體家族中受配體激活的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子。與配體結(jié)合后，激活的PPARs與視黃醇類X受體（9-cis-retinoic acid retinoid X receptors，RXRs）形成異二聚體，與靶基因啟動(dòng)子區(qū)的過氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件（peroxisome proliferator response element，PPRE）結(jié)合，調(diào)控目的基因的轉(zhuǎn)錄[1]。在脂肪合成、脂質(zhì)代謝和胰島素敏感等生理過程中，尤其是參與脂肪酸β-氧化作用的一些重要酶類表達(dá)調(diào)控過程中，PPARs發(fā)揮著重要的調(diào)控作用[2]。根據(jù)蛋白結(jié)構(gòu)和功能上的差異，可以將PPARs分為3 種不同的亞型：PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。根據(jù)啟動(dòng)子結(jié)構(gòu)和mRNA在拼接方式上的差異，PPARγ基因又可以分為PPARγ1、PPARγ2、PPARγ3、PPARγ4基因，其中，PPARγ1、PPARγ3和PPARγ4基因編碼相同的蛋白質(zhì)。在調(diào)節(jié)脂肪酸氧化和能量代謝網(wǎng)絡(luò)中，PPARα和PPARβ能夠加速脂肪的燃燒[3]。和其他類型的PPARs相比，PPARγ是PPARs家族中最具有脂肪專一性，它在脂肪組織和脂肪細(xì)胞系中具有較高的表達(dá)水平，而在其他組織和細(xì)胞系中的表達(dá)水平較低。甘油三酯的含量升高、高密度脂蛋白的含量降低、低密度脂蛋白的含量增加等，將導(dǎo)致機(jī)體血脂異常。活化的PPARγ通過調(diào)控脂肪細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化、增加脂肪細(xì)胞的數(shù)量，對(duì)脂肪的生成、轉(zhuǎn)運(yùn)、脂肪的貯存和氧化等都起著重要作用，是脂肪細(xì)胞形成和代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[4]。Kersten等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，PPARs能夠降低甘油三酯、調(diào)節(jié)高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的含量，使機(jī)體內(nèi)的血脂含量和脂肪代謝維持在正常水平。

1 PPARs的結(jié)構(gòu)特征和表達(dá)特點(diǎn)

Issemann等[7]首次從大鼠的肝臟組織中鑒定了PPARα基因，后來陸續(xù)從非洲爪蟾、大鼠、天竺鼠與人類中鑒定出相同的基因；同時(shí)從非洲爪蟾和人類中鑒定出PPARβ基因，隨后在小鼠中發(fā)現(xiàn)了PPARδ基因；而在PPARs的成員中，PPARγ的研究最為廣泛，且在包括小鼠、倉鼠、蛙類、豬、猴和人類等許多物種中都有發(fā)現(xiàn)[8]。人類的PPARγ含有479 個(gè)氨基酸殘基，可以分為A～F 6 個(gè)區(qū)，具有4 個(gè)功能結(jié)構(gòu)域（圖1A）。包括：1）非配體依賴的N端，該結(jié)構(gòu)域包含A區(qū)和B區(qū)，是非配體依賴的轉(zhuǎn)錄活化區(qū)，對(duì)靶基因的表達(dá)起調(diào)節(jié)作用，當(dāng)該結(jié)構(gòu)域的ser273殘基被有絲裂原激活蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases，MAPK）磷酸化后，PPARγ與配體的結(jié)合會(huì)受到抑制，PPARγ與靶基因啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合能力降低，對(duì)靶基因表達(dá)調(diào)控水平下降；2）DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（C區(qū)），由70 多個(gè)氨基酸殘基組成，DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域的核酸序列具有高度保守性，可以形成2 個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，能夠與視黃酸受體α（retinoic acid receptor，RARα）結(jié)合，當(dāng)異二聚體與PPARγ配體結(jié)合后，便能夠識(shí)別并結(jié)合目的基因啟動(dòng)子區(qū)序列為AGGACAAAGGTCA的PPRE，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄；3）第3個(gè)功能結(jié)構(gòu)域又稱為D區(qū)，它的主要功能是連接DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和配體結(jié)合區(qū)，部分核內(nèi)小分子與D區(qū)結(jié)合后，PPARγ的活性將受到影響；4）第4個(gè)結(jié)構(gòu)域?yàn)榕c配體結(jié)合的E區(qū)和F區(qū)，這個(gè)區(qū)域位于PPARγ的羧基端，與配體結(jié)合后，可以激活編碼肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白、脂蛋白脂肪酶、解偶聯(lián)蛋白等基因的表達(dá)。由于不同PPARs的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域在氨基酸組成上存在差異，PPARα、β的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域具有親脂性，和飽和脂肪酸結(jié)合能力較強(qiáng)，所以，飽和脂肪酸容易與PPARα、β結(jié)合；組成PPARγ的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域主要由親水性的氨基酸組成，容易與具有親水性的不飽和脂肪酸結(jié)合[9]。

圖1 PPAR的結(jié)構(gòu)和調(diào)控靶基因表達(dá)的作用機(jī)理[6][6]Fig.1 Structures of PPARs and their mechanism in regulating the expression of the target gene[6]

表1 PPARs的組織表達(dá)特性和功能[[66]]Table1 The expression and functions of PPARs in different tissues[[66]]

在表達(dá)特性方面，樊月圓[10]發(fā)現(xiàn)在肉牛的脂肪組織中，PPARγ具有較高水平的表達(dá)，脾臟和睪丸中也有一定量的表達(dá)，在心、肺、腎、胰、肝、胃、腸和肌肉等組織和器官中的表達(dá)水平較低。王麗等[11]通過Western blotting研究了肉雞PPARγ基因的表達(dá)情況。同時(shí)發(fā)現(xiàn)PPARγ基因在肉雞脂肪組織中的表達(dá)水平較高，在脾、腎、胃等器官中有一定水平的表達(dá)，而肝、十二指腸和部分肌肉組織中不表達(dá)。為了研究PPARγ基因在不同群體中的表達(dá)水平，王麗等[11]檢測(cè)了高脂系肉雞和低脂系肉雞脂肪細(xì)胞中PPARγ的含量，發(fā)現(xiàn)高脂系肉雞脂肪細(xì)胞中PPARγ基因的表達(dá)水平顯著高于低脂系，同時(shí)，高脂系肉雞脂肪細(xì)胞的體積也要大于低脂系。Guo Lin等[12]也發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞的大小與PPARγ基因的表達(dá)水平具有相關(guān)性，認(rèn)為PPARγ基因的表達(dá)水平與脂肪細(xì)胞的大小及脂肪細(xì)胞的分化程度呈正相關(guān)。為深入研究前體脂肪細(xì)胞的分化機(jī)理，Petrovic等[13]發(fā)現(xiàn)，通過誘導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞中PPARγ基因的表達(dá)，能夠使共培養(yǎng)的棕色脂肪細(xì)胞中解耦聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）的表達(dá)水平提高。Choi等[14]發(fā)現(xiàn)前脂肪細(xì)胞能夠促進(jìn)與之共培養(yǎng)的肌衛(wèi)星細(xì)胞中PPARγ基因和C/EBPβ基因的表達(dá)水平。Sander等[15]發(fā)現(xiàn)，在小鼠的脂肪組織、結(jié)腸、脾臟、視網(wǎng)膜和造血細(xì)胞中，PPARγ1基因都有較高水平的表達(dá)，在棕色和白色脂肪組織中，PPARγ2基因的表達(dá)水平較高。上述研究結(jié)果表明，PPARγ與不同組織中脂肪的形成具有密切關(guān)系，但其具體機(jī)制還有待深入探討（表1）。

2 PPARs調(diào)控基因表達(dá)的作用模式

PPARs與另一個(gè)核受體RXR結(jié)合，形成一個(gè)異源二聚體，結(jié)合到靶基因啟動(dòng)子區(qū)序列為AGGTCANAGGTCA的PPRE上，調(diào)控參與能量和脂質(zhì)代謝，胰島素敏感性及炎癥調(diào)控等基因的轉(zhuǎn)錄。PPARs對(duì)靶基因的表達(dá)調(diào)控可分為配體依賴激活型和非配體依賴抑制型兩種。PPARs帶有可與特異性配體結(jié)合的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，和PPRE結(jié)合的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域；當(dāng)配體與PPARs結(jié)合后，會(huì)改變PPARs的構(gòu)型，而與另一個(gè)核內(nèi)的接受器RXRs形成異源二聚體，結(jié)合至啟動(dòng)子的PPRE區(qū)域，開始調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄[16]，輔助抑制因子會(huì)發(fā)生泛素化并被降解。PPARs激活基因轉(zhuǎn)錄時(shí)，需要先被配體活化，通過細(xì)胞質(zhì)膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與RXR結(jié)合，形成異源二聚體，此時(shí)，與RXR結(jié)合的抑制性蛋白被釋放，激活蛋白結(jié)合到異源二聚體上，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄（圖1B）。能夠結(jié)合到異二聚體上的激活蛋白主要有：SRC-1、PBP、p300、TATA框結(jié)合蛋白和RNA聚合酶Ⅱ等。抑制蛋白主要有：HDAC、NCo-R、SMRT等[17]。

3 PPARs相關(guān)蛋白在基因調(diào)控水平的相互作用

在構(gòu)建的PPARα基因缺失小鼠中，PPARγ等基因仍可表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控脂肪酸結(jié)合蛋白、脂酰CoA氧化酶等目的基因，表明PPARs家族不同亞型之間可能在功能上有一定的互補(bǔ)性。Costet等[18]認(rèn)為這是由于PPARγ2基因在肝臟中超量表達(dá)導(dǎo)致的。但Deluca等[19]敲除了小鼠的PPARα基因后，并沒有發(fā)現(xiàn)PPARγ或PPARβ基因的表達(dá)水平與正常對(duì)照組存在差異。Brun等[20]發(fā)現(xiàn)，和其他類型的PPARs相比，PPARγ有著更強(qiáng)的與調(diào)控序列結(jié)合的能力，雖然PPARγ和PPARα顯示出了共同調(diào)控脂肪細(xì)胞分化的特性，但是它們?cè)陧憫?yīng)機(jī)制上存在著差別。

CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（CCAAT/enhancer binding proteinβ，C/EBPβ）和C/EBPα能夠誘導(dǎo)PPARγ基因的表達(dá)，被激活的PPARγ又可以增強(qiáng)C/EBPα基因的表達(dá)。當(dāng)缺乏C/EBPα?xí)r，細(xì)胞只能低水平的表達(dá)PPARγ，不能形成脂肪細(xì)胞[21]。二者還可以協(xié)同性的反式激活有關(guān)基因，如脂肪酸結(jié)合蛋白ap2（p2 adipocyte，Ap2）基因和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）基因（二者都具有PPAR和C/EBP的結(jié)合位點(diǎn)）[22]。C/EBPα和PPARγ都能活化脂肪合成相關(guān)的專一性基因，研究表明C/EBPα和PPARγ基因的共同表達(dá)具有協(xié)同作用，在NIH-3T3小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中，C/EBPα或PPARγ基因的表達(dá)都能促進(jìn)部分細(xì)胞分化，而二者的共同表達(dá)能引發(fā)大部分細(xì)胞發(fā)生分化[23]。C/EBPα和PPARγ基因在其他脂肪細(xì)胞基因的轉(zhuǎn)錄活化中也具有協(xié)同作用。經(jīng)安妥明、WY-14643和5,8,11,14-二十碳四炔酸等誘導(dǎo)后，小鼠3T3-L1前脂肪細(xì)胞中C/EBPβ和/EBPδ基因隨即得以表達(dá)，而C/EBPβ的產(chǎn)生又能誘導(dǎo)C/EBPα和PPARγ基因的表達(dá)[24]。在細(xì)胞分化過程中，C/EBPβ基因在C/EBPα基因之前表達(dá)，因此，C/EBPβ有可能是一個(gè)胞內(nèi)初始誘導(dǎo)因子。此外，活化表達(dá)的C/EBPβ和PPARγ被認(rèn)為是C/EBPα基因的反式激活蛋白。一旦C/EBPα基因轉(zhuǎn)錄開始，它將通過轉(zhuǎn)錄的自身激活而增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄作用，這一激活機(jī)制至少部分維持了由C/EBPα激活的脂肪細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄的反式激活作用[25]。上述研究結(jié)果表明，在誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化的過程中，C/EBP家族和PPARs家族存在著相互協(xié)調(diào)的作用。二者可以各自獨(dú)立參與脂肪細(xì)胞的代謝調(diào)控，也能共同刺激脂肪細(xì)胞的分化。

4 PPARγ對(duì)脂質(zhì)合成與代謝的調(diào)控

脂肪細(xì)胞的發(fā)育包括脂肪細(xì)胞的分化和肥大兩個(gè)過程。由于成熟脂肪細(xì)胞不能夠通過細(xì)胞分裂產(chǎn)生新的脂肪細(xì)胞，為了貯存體內(nèi)產(chǎn)生的多余能量，機(jī)體必須通過前體脂肪細(xì)胞的增殖，產(chǎn)生新的脂肪細(xì)胞。在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGFs）、胰島素生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGFs）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GFs）的調(diào)控下，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化形成骨、肌肉或脂肪細(xì)胞的前體細(xì)胞。在轉(zhuǎn)錄因子PPARγ和C/EBPs的調(diào)控下，白色脂肪細(xì)胞前體會(huì)進(jìn)一步分化，形成白色脂肪細(xì)胞；而棕色脂肪細(xì)胞前體的分化相對(duì)較復(fù)雜，在PPARγ和含PR結(jié)構(gòu)域的蛋白16（PRD1-BF1-RIZ1 homologous domaincontaining 16，PRDM16）的調(diào)控下，會(huì)分化形成棕色脂肪細(xì)胞；在成肌素和Myo D的作用下，棕色脂肪細(xì)胞前體將分化成肌細(xì)胞；受到Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runtrelated transcription factor 2，RunX2）和成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子（osterix，Osx）的影響，成骨細(xì)胞能夠分化形成骨細(xì)胞（圖2）[26]。

圖2 脂肪細(xì)胞發(fā)育模型[[2266]]Fig.2 Schematic illustration of adipocyte development[26]

4.1 PPARγ介導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化

Siersbaek等[27]通過對(duì)己公布的PPARγ和C/EBPα結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PPARγ和C/EBPα調(diào)控了大多數(shù)與脂肪發(fā)育相關(guān)基因的表達(dá)。而且，在對(duì)基因表達(dá)調(diào)控時(shí)，在很多位點(diǎn)都出現(xiàn)了PPARγ和C/EBPα結(jié)合位點(diǎn)的重疊。在C/EBPα基因沉默的細(xì)胞中，PPARγ可以單獨(dú)作用，促進(jìn)脂肪形成；而當(dāng)PPARγ基因沉默后，C/EBPα不能夠單獨(dú)啟動(dòng)脂肪合成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[28]。這些研究結(jié)果表明，PPARγ是脂肪合成的基本轉(zhuǎn)錄因子，C/EBPα能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化。為了證實(shí)PPARβ也參與了脂肪細(xì)胞的分化，Matsusue等[29]構(gòu)建了PPARβ基因缺失型小鼠脂肪細(xì)胞，在分化培養(yǎng)基中，PPARβ基因缺失型小鼠脂肪細(xì)胞不能夠發(fā)生分化，說明在脂肪細(xì)胞分化過程中，PPARβ與PPARγ相互之間可能存在某種聯(lián)系，共同調(diào)控脂肪的生物合成。Choi等[30]發(fā)現(xiàn)，高熱量飼喂的肥胖小鼠脂肪細(xì)胞中，細(xì)胞周期蛋白依賴蛋白激酶5（cyclindependent kinase 5，CDK5）的含量較高，CDK5能夠使PPARγ的ser273磷酸化，Nco-R能夠促進(jìn)CDK5的這種磷酸化作用，使胰島素敏感的脂聯(lián)素等的表達(dá)水平降低，而抗糖尿病的PPARγ配體，如羅格列酮和MRL24，能夠抑制CDK5介導(dǎo)的磷酸化。Li Pingping等[31]研究了Nco-R敲除小鼠中相關(guān)基因的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)在Nco-R敲除小鼠的脂肪組織中PPARγ表達(dá)水平增高，CDK5介導(dǎo)的PPARγ在ser273位點(diǎn)的磷酸化程度降低，證實(shí)了Nco-R和CDK5調(diào)控PPARγ對(duì)脂肪形成的作用。

Kawai等[32]發(fā)現(xiàn)，nocturnin基因敲除小鼠表現(xiàn)出PPARγ異常的晝夜節(jié)律性表達(dá)和骨質(zhì)量增加，證實(shí)了Nocturnin具有增強(qiáng)PPARγ活性的特征。Ahmed等[33]研究證實(shí)，白細(xì)胞介素-17（interleukin-17，IL-17）是一種調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄因子，具有抑制包括PPARγ和C/EBPα等基因表達(dá)的生物活性，IL-17基因缺失的小鼠出現(xiàn)超重肥胖。上述研究結(jié)果表明，在脂肪合成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，不同轉(zhuǎn)錄因子的共同調(diào)控，構(gòu)成了基因復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中，PPARγ起著重要的作用，現(xiàn)在已有不少研究結(jié)果證實(shí)PPARγ通過與其它轉(zhuǎn)錄因子相互作用，共同調(diào)節(jié)脂肪的合成。

4.2 miRNA介導(dǎo)PPARγ調(diào)控脂肪細(xì)胞分化

在脂肪細(xì)胞的分化過程中，部分miRNA能夠?qū)PARγ基因的mRNA發(fā)生作用，影響前脂肪細(xì)胞的分化。Kim等[34]通過生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)mir-27b能同時(shí)作用于PPARγ和C/EBPα基因的3’非編碼區(qū)（3’untranslated regions，3’UTR），為了驗(yàn)證miR-27b對(duì)前脂肪細(xì)胞分化的影響，該研究團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建熒光素酶報(bào)告基因系統(tǒng)，證實(shí)了miR-27b是通過靶作用于PPARγ基因的3’UTR作用位點(diǎn)來調(diào)控脂肪細(xì)胞的分化，通過干擾miR-27b，觸發(fā)脂肪細(xì)胞的自發(fā)分化。吳宗松[35]研究發(fā)現(xiàn)，miR-27b在PPARγ和C/EBPα的調(diào)控區(qū)都存在作用位點(diǎn)，通過脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染，將miR-27b抑制物轉(zhuǎn)入3T3-L1前脂肪細(xì)胞后，3T3-L1前脂肪細(xì)胞發(fā)生自發(fā)分化。Meerson等[36]研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)miR-221將提高PPARγ活性。Park等[37]研究發(fā)現(xiàn)，在脂肪細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)，在培養(yǎng)基中添加神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育下調(diào)因子8（neural precursor cellexpressed developmentally downregulated 8，NEDD8）抑制劑氨基磺酸 [（1S,2S,4R）-4-[4-[[（1S）-2,3-二氫-1H-茚-1-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基]-2-羥基環(huán)戊基]甲基酯（sulfamic acid [(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxycyclopentyl]methyl ester，MLN4924）后，脂肪細(xì)胞的分化和脂肪組織形成受到影響，表明NEDD8對(duì)脂肪細(xì)胞PPARγ是必不可少的。

5 活化PPARγ促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化的天然配體

作為轉(zhuǎn)錄因子，PPARγ在調(diào)控目的基因表達(dá)時(shí)，需要先與配體結(jié)合，才能被活化，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化（圖1B）。PPARγ可以通過以下方式激活：配體與PPARγ的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)合，激活PPARγ；配體與熱休克蛋白結(jié)合后，再與PPARs結(jié)合[38]。因此，開展PPARγ配體的分離鑒定和生物活性分析，是解決肥胖及其相關(guān)疾病的有效途徑。目前，PPARγ配體的來源主要有化學(xué)合成的合成類和從生物有機(jī)體中分離的天然類配體（表2）。噻唑烷二酮（thiazolidinedione，TZD）類化合物是合成類配體中研究比較深入的一種，TZD能夠有效活化PPARγ，提高脂肪合成相關(guān)因子的表達(dá)水平，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化。但是，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，TZD會(huì)造成肝毒性、心臟肥大、體質(zhì)量增加等一系列的毒副作用，從而限制了它的進(jìn)一步應(yīng)用。

白藜蘆醇可促進(jìn)PPARγ基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制Cyclin D1基因的表達(dá)，細(xì)胞周期停留在G1期，脂肪細(xì)胞的增殖受到抑制[39]。Zheng Weili等[40]發(fā)現(xiàn)伊屋諾霉素通過阻斷PPARγ蛋白非配體依賴N端ser273的磷酸化，降低PPARγ配體結(jié)合域結(jié)合配體的能力，從而減少脂肪的合成，改善糖尿病模型小鼠的高血糖癥和胰島素耐受性。Feng Li等[41]從補(bǔ)骨脂果實(shí)中分離的補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚，是一種PPARγ激動(dòng)劑，通過調(diào)節(jié)PPARγ的轉(zhuǎn)錄活性，降低小鼠體內(nèi)血糖的水平和甘油三酯的含量。葉瓜參長(zhǎng)鏈堿（longchain base from the sea cucumber Cucumaria frondosa，Cf-LCB）能夠顯著抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞的分化，其作用機(jī)制與激活WNT/β-catenin通路有關(guān)[42]。異甘草素可抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，其機(jī)制可能與活化AMPK信號(hào)通路相關(guān)[43]。細(xì)胞周期的運(yùn)轉(zhuǎn)，與Cyclin D1的表達(dá)水平相關(guān)，Cyclin D1能夠結(jié)合并激活周期蛋白激酶，使G1期周期抑制蛋白發(fā)生磷酸化，細(xì)胞周期順利通過Gl期檢測(cè)點(diǎn)，是細(xì)胞周期正常運(yùn)轉(zhuǎn)的重要調(diào)節(jié)因子。PPARγ對(duì)Cyclin D1基因的表達(dá)調(diào)控，限制了前脂肪細(xì)胞的分化與增殖，從而起到預(yù)防肥胖的作用。過氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子（peroxisome proliferator-activated receptor actibator，PGC）-1α能夠活化PPARα或γ，啟動(dòng)與脂質(zhì)代謝和運(yùn)輸相關(guān)功能蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)生物體脂類的代謝與平衡[44]。另外，通過飲食，獲取PPARγ的天然配體，也是調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪合成與代謝的重要途徑。García-Rojas等[45]研究發(fā)現(xiàn)，不飽和脂肪酸和類胡蘿卜素可以增加PPARγ基因的轉(zhuǎn)錄水平。Taxvig等[46]發(fā)現(xiàn)丙二酚A、鄰苯二甲酸單乙基乙基酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、多氯聯(lián)苯153都可以活化PPARγ，使前脂肪細(xì)胞3T3-L1發(fā)生分化。在分子機(jī)制方面，Diezko等[47]研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ的活性發(fā)揮與翻譯后的小泛素樣修飾蛋白（small ubiquitin-related modifier，SUMO）和磷酸化修飾密切相關(guān)，lys33和lys77的SUMO化修飾將降低PPARγ的活性。配體與PPARγ C端的配體結(jié)合域結(jié)合，活化N端的轉(zhuǎn)錄活化區(qū)，影響了PPARγ翻譯后lys33和lys77的SUMO化修飾，使PPARγ的生物活性發(fā)生變化。

表2 植物提取物對(duì)脂肪生成和代謝的影響Table2 Effects of plant extracts on lipid biosynthesis and metabolism

6 結(jié) 語

各種生理、生化、遺傳和行為因素都可引起肥胖，要控制肥胖的發(fā)生，首先需要合理控制飲食、適度運(yùn)動(dòng)，從而減少機(jī)體內(nèi)部剩余能量的貯存，預(yù)防肥胖的發(fā)生。另外，需要控制脂肪細(xì)胞的過度增殖與分化。脂肪細(xì)胞的增殖與分化受到PPARs的誘導(dǎo)，充分了解脂肪細(xì)胞分化轉(zhuǎn)錄的調(diào)控機(jī)制，對(duì)于治療肥胖及由肥胖引起的一系列疾病具有非常重要的意義。作為核受體超家族中的一員，因其在脂類代謝過程中所起到的重要作用，PPARs已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于肥胖及其相關(guān)疾病的預(yù)防與治療。近年來，由于研究的深入，對(duì)PPARγ的結(jié)構(gòu)、功能、組織差異性表達(dá)等特性都有了進(jìn)一步的了解，并通過化學(xué)合成或從天然物質(zhì)中分離等方法，獲得了一些PPARγ的配體。由于在脂肪細(xì)胞的增殖與分化過程中，不同PPARs、C/EBPs等具有網(wǎng)絡(luò)調(diào)控作用，很多調(diào)控機(jī)制目前仍不清楚。所以，利用相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的超表達(dá)、基因沉默和轉(zhuǎn)錄組分析等分子生物學(xué)手段，探索PPARγ及其相關(guān)基因與脂肪合成代謝的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，將為我們對(duì)脂肪細(xì)胞增殖與分化帶來更加深入的了解；另外，挖掘更多的天然配體，用于肥胖的預(yù)防及治療，能夠使PPARγ更好地服務(wù)于我們的生產(chǎn)與生活。

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Progress in the Knowledge of the Mechanism of PPAR Gamma Regulation of Adipocyte Proliferation and Differentiation

YANG Guliang, PAN Minxiong*, XIANG Fu, YE Hui, WU Peng, WANG Shuzhen, LI Shiming*
(Hubei Key Laboratory of Economic Forest Germplasm Improvement and Resources Comprehensive Utilization, Huanggang Normal University, Huanggang 438000, China)

With the improvement of living standards, long-term consumption of high calorie diet and physical inactivity result in storage of excess energy in the body in the form of fat, leading to obesity. Obesity has been off i cially listed as a chronic disease by the World Health Organization (WTO) in 1997. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) regulate the proliferation and differentiation of adipocytes by binding themselves with the trans-acting element of the target gene. Understanding the structural features, expression characteristics and mechanism of PPARs is of important theoretical signif i cance and practical value for the control of obesity and related diseases. This article reviews the protein structure, gene expression and ligand activation of PPARγ, the interaction between different types of PPARs, and the role of PPARγ in lipid metabolism and the differentiation of adipocytes by natural ligands. Strategies for the prevention of obesity are put forward based on adipocyte proliferation regulation by PPARγ.

obesity; trans-acting elements; adipocyte; expression regulation

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Q753

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YANG Guliang, PAN Minxiong, XIANG Fu, et al. Progress in the knowledge of the mechanism of PPAR gamma regulation of adipocyte proliferation and differentiation[J]. Food Science, 2017, 38(3)： 254-260. (in Chinese with English abstract)

10.7506/spkx1002-6630-201703041. http：//www.spkx.net.cn

2016-03-28

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（31571832）；湖北省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（06bm138）；湖北省教育廳自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（07bq013）

楊谷良（1974—），男，副教授，博士，研究方向?yàn)榻?jīng)濟(jì)林木遺傳育種。E-mail：469436773@qq.com

*通信作者：潘敏雄（1968—），男，教授，博士，研究方向?yàn)樘烊划a(chǎn)物與疾病預(yù)防。E-mail：minhsiungpan@gmail.com李士明（1963—），男，教授，博士，研究方向?yàn)樘烊划a(chǎn)物化學(xué)。E-mail：shiming@rutgers.edu