神經介導性暈厥發作的晝夜節律性研究

廖冬磊，許毅，吳禮嘉，鄒潤梅，羅雪梅，李芳，林萍，王秀英，謝振武，王成

臨床研究

神經介導性暈厥發作的晝夜節律性研究

廖冬磊，許毅，吳禮嘉，鄒潤梅，羅雪梅，李芳，林萍，王秀英，謝振武，王成

目的：探討神經介導性暈厥（NMS）發作的晝夜節律。

暈厥；晝夜節律；性別因素；年齡因素

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:165.)

暈厥（syncope）是指大腦血液供應不足，一過性腦缺氧所致的短暫性、自限性意識障礙，同時伴自主肌張力的喪失[1]。神經介導性暈厥（neurally mediated syncope, NMS）是最常見的不明原因暈厥，包括血管迷走性暈厥（VVS）、體位性心動過速綜合征（POTS）、直立性低血壓（OH）、直立性高血壓（OHT）及境遇性暈厥（SS）等[2]。人類的許多生理過程表現出24 h晝夜節律，由腦部、心臟以及其他器官的分子生物鐘調控[3]。心血管的生理活動表現出晝夜節律，比如心率、血壓和心肌收縮力在清醒時達到峰值，在睡眠時下降至最低值；心血管的病理活動如心絞痛、急性心肌梗死、心臟猝死等也表現出晝夜節律[3]。關于晝夜節律的研究為時間生物學在臨床心臟病學中的研究和應用提供了新的可能[3]。有研究報道抗高血壓藥物需根據血壓的晝夜規律給藥才能達到優化治療效果[4]。目前，關于暈厥發作的晝夜節律研究國外報道較少，國內鮮有報道，因此，研究暈厥發作的晝夜節律，將對臨床上暈厥發作的防治具有重要指導意義。

1 資料與方法

研究對象：選擇2013-12至2015-04期間以不明原因暈厥或暈厥先兆為主訴，在中南大學湘雅二醫院暈厥專科門診就診或住院的神經介導性暈厥患者411例，其中青少年（<18歲）患者262例（63.7%），男性165例，女性246例，年齡3～68歲，平均年齡（20.95±15.20）歲。經詳細詢問病史、仔細體格檢查、常規12導聯心電圖、Holter心電圖、心臟X射線、超聲心動圖、腦電圖、頭顱計算機斷層攝影術（CT）或心臟磁共振成像（MRI）、血液生化檢查（包括空腹血糖、心肌酶）等排除器質性心、腦、血管疾病等，其暈厥原因仍不明確，在取得患者或（和） 家屬書面知情同意后，行直立傾斜試驗（HUTT）檢查。根據HUTT結果分為HUTT陽性組（n=281）和HUTT陰性組（n=130）。HUTT為無創性檢查，已通過中南大學湘雅二醫院醫學倫理委員會批準。

HUTT：分基礎直立傾斜試驗（BHUT）和（或）舌下含化硝酸甘油傾斜試驗（SNHUT）。受試者試驗前停用任何心血管活性藥物5個半衰期以上，同時停用可能影響自主神經功能的飲食如咖啡等。試驗前8 h禁食禁飲，檢查時間安排在8:00 am～12:00 am，環境安靜，室溫（20～24）℃。采用北京巨馳醫藥技術有限公司ST-711型帶角度標志的電動傾斜床和北京斯坦德利科技公司SHUT-100型傾斜試驗監測軟件系統，監測心電圖和右上肢血壓。受試者安靜平臥診斷床10 min，記錄基礎心電圖及血壓后，取頭高腳低位傾斜（兒童60°，成人70°）診斷床，傾斜開始即刻、第3 min、第5 min、以后每間隔5 min記錄心電圖和血壓，若患者有不適則隨時監測，直至出現陽性反應或達到規定的45 min。BHUT陰性者保持同一傾斜角度直接予受試者舌下含化硝酸甘油片4～6 μg/kg（最大量≤300 μg），每間隔1 min觀察心率和血壓，直至出現陽性反應后終止試驗，迅速將床位放回水平位，若持續20 min未出現陽性反應則為陰性[5]。

HUTT陽性標準及反應類型標準：HUTT中出現暈厥癥狀且伴有下列情況之一者為陽性：（1）VVS:①血壓<80/50 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）或平均血壓較基礎血壓下降25%以上。②心率<50次/ min（4～6歲兒童心率<75 次/min，7～8歲兒童心率<65 次/min，8歲以上兒童心率<60次/min）或出現竇性停搏>3 s，或出現交界性心律。若血壓明顯下降、心率無明顯變化者稱VVS血管抑制型；以心率驟降為主、收縮壓無明顯變化者稱VVS心臟抑制型；心率與血壓均有明顯下降者稱VVS混合型[5]。（2）POTS：平臥位時心率在正常范圍，在HUTT的10 min內心率增加≥30 次/min或心率最大值達到120次/min，收縮壓下降幅度<20 mmHg[6]。（3）直立性低血壓：在HUTT的3 min內血壓下降，收縮壓下降大于20 mmHg，或舒張壓下降大于10 mmHg，心率無明顯變化[7]。（4）OHT：在平臥位時血壓正常， HUTT的3 min內血壓增加，收縮壓增加大于20 mmHg，或舒張壓增加大于10 mmHg[8]。

時間分段:將1天24h分為4個時間段：上午06:00 am～12:00 am，下午12:00 am～18:00 pm，晚上18:00 pm～24:00 pm，夜間00:00 am～06:00 am，在HUTT開始前對患者的暈厥病史進行詢問，記錄暈厥發作的次數，及每次發作的時間段。

2 結果

一般資料比較：所有患者的暈厥發作多發生在6:00 am～12:00 am，00:00 am～06:00 am最少（表1）。HUTT陽性組中男性107例（38.1%）, HUTT陰性組中男性58例（44.6%），兩組差異無統計學意義（P>0.05）。在年齡上，HUTT陽性組年齡低于HUTT陰性組[（19.59±14.68）歲vs（23.88±15.93）歲，P<0.05]。HUTT陰性組、HUTT陽性組及HUTT陽性組中各反應類型的人數和暈厥次數見表2。

HUTT陽性組、HUTT陰性組的不同時間段發作次數比較（表3）：HUTT陽性組患者在6:00 am～12:00 am的暈厥發作頻次較12:00 am～18:00 pm、18:00 pm～24:00 pm、00:00 am～06:00 am均明顯增加（P<0.05）。HUTT陰性組患者的暈厥發作亦多見于6:00 am～12:00 am，但與其他各時間段的暈厥發作頻次的差異無統計學意義（P=0.762）。HUTT陽性組和HUTT陰性組在不同時間段暈厥發作頻次比較無統計學差異（P>0.05）。HUTT陽性組中不同反應類型（因為OH及OHT的患者人數及暈厥次數較少，未列入比較）患者在不同時間段暈厥發作頻次差異亦未見統計學意義（表4）。

不同性別在不同時間段暈厥發作頻次比較（表5）：男性和女性患者在各時間段上的暈厥發作頻次存在差異：6:00 am～12:00 am發生暈厥男性多于女性，18:00 pm～24:00 pm發生暈厥男性少于女性（P<0.05）。

不同年齡段患者在不同時間段暈厥發作頻次比較（表6）：年齡越小，6:00 am～12:00 am發生暈厥頻次越多；年齡越大，00:00 am～06:00 am發生暈厥頻次越多（P<0.001）。

表1 所有患者在各時間段的暈厥發作頻次比較

表2 HUTT陰性組、HUTT陽性組及其反應類型的暈厥次數

表3 HUTT陰性組和HUTT陽性組各時間段發作頻次的比較[次(%)]

表4 HUTT陽性組中各反應類型（OH、OHT除外）在各時間段發作頻次的比較[次(%)]

表5 不同性別患者在各個時間段暈厥發作頻次的比較[次(%)]

表6 不同年齡段在各個時間段暈厥發作頻次的比較[次(%)]

3 討論

暈厥可發生在各個年齡段，但主要發生在年輕人，特別是兒童和青少年[9]。本文研究對象也體現出以青少年為主（63.7%），年齡在HUTT陽性組低于HUTT陰性組（P=0.010）。女性比男性對暈厥更易感[9]，本研究中女性占59.9%。

人類的心血管功能活動大多數表現出晝夜節律[10]。NMS的發生主要由自主神經功能調節失衡所致[10]。Zoghi等[11]及 Mineda等[12]報道VVS患者的暈厥發作存在晝夜節律，暈厥發作主要發生在6:00am～12:00am。Kula等[13]報道校正QT間期離散度（QTcd）在HUTT陽性患者中表現出晝夜節律，在早晨和深夜表現出峰值，患者暈厥的發作主要發生在早晨，且這些患者中QTcd在早晨的峰值與暈厥發作高峰的時間一致；而HUTT陰性患者的QTcd在一天中無明顯變化。但也有報道QTcd在HUTT陽性患者與HUTT陰性患者不存在差異[9]。本研究中，所有患者在各時間段的暈厥發作頻次存在差異，多發生在上午，其次是下午，夜間最少；HUTT陽性患者暈厥發作表現出晝夜節律，發作主要在上午；HUTT陰性組暈厥發作次數亦多見于上午，但HUTT陰性組在各時間段的暈厥發作頻次未見明顯差異；HUTT陽性組和HUTT陰性組或不同反應類型（OH及OHT除外）的患者在一天內各個時間段暈厥發作頻次比較均未見統計學差異（P>0.05）。因此，可以認為NMS患者的暈厥發作主要在上午。

目前，鮮有研究報道暈厥的時間發作節律在性別上存在差異。評估心血管自主神經功能的金標準是體位變化時的血壓和心率[14]。Ndayisaba等[14]報道男性和女性在體位變化時具有不同的血壓和心率變化。在平臥位時，平均心率女性明顯高于男性，而在BHUT階段中，平均心率的變化未見性別差異；男性的收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）不管在平臥位還是BHUT階段中，都顯著高于女性；而在BHUT中血壓的變化未見性別差異。van Dijk等[15]研究發現暈厥發作的時間節律在性別之間沒有差異。本研究發現男性和女性患者在各時間段上的暈厥發作頻次存在差異，發生暈厥在上午男性多于女性，在晚上女性多于男性。

哺乳動物包括人類，晝夜節律的特點隨著年齡增長而改變，通常表現為時相的提前或振幅的減小，或者兩者兼有[16]。Otsuka等[16]在研究不良心血管反應與血壓晝夜節律中斷的關系中發現，雖然研究對象（39～74歲）的SBP和DBP的晝夜振幅在不同年齡組間未見明顯差異，但所有指標（包括心率、收縮壓、舒張壓）在1天中的峰值期均隨著年齡的增長而顯著提前，同時，血壓晝夜節律中斷的發病率隨著年齡增長而升高。Finucane等[17]認為受損的體位性血壓反應和相關的低血壓癥在臨床上具有重要意義，通常用來判斷個體是否具有暈厥、不明原因暈倒、自主神經功能障礙的高危因素。Finucane等[17]在研究年齡相關的體位性血壓變化時報道，老年人（≥60歲）在直立后更容易出現受損的血壓穩定性，血壓穩定時間>30秒，而在50～59歲的研究人群中表現出較快的血壓穩定時間，血壓穩定時間≤30秒，在正常范圍內。受損的血壓穩定性的發病率隨年齡增長而呈上升趨勢。van Dijk等[15]研究發現暈厥發作的時間節律在年長一代和年輕人之間沒有差異。本研究中，不同年齡段的患者，在各時間段暈厥發作頻次存在差異，發生暈厥在上午兒童多于成人，在晚上及夜間成人多于兒童，且患者年齡越小，上午發生暈厥頻次越多；患者年齡越大，夜間發生暈厥頻次越多。

本研究中，另一個顯著的特征是暈厥發作發生在夜間。雖然大多數的VVS發作由于直立應激引起，但也可以發生在平臥位或睡眠中[18]。Hu等[19]發現健康個體在與生物學的夜晚有關聯的晝夜階段（在這些個體中大概是10:30pm～10:30am）體現出對HUTT中出現的先兆暈厥有更高的易感性，比如在4:30am發生先兆暈厥的概率比4:30pm要高出20倍以上，因此，Hu等認為夜間進行HUTT也許是更好地發現具有暈厥高危因素的個體的敏感方法。在本研究中，在夜間發生暈厥的患者有38例，共發生暈厥50次，其中HUTT陽性患者25例，共發生暈厥33次，HUTT陰性患者13例，共發生暈厥17次，這些患者是因為夜間上廁所、或感覺頭暈、腹部不適或噩夢等原因醒來，而后在床上平臥時、馬上坐起或馬上站立時發生暈厥。其余患者夜間未出現暈厥，很有可能這些個體處于無癥狀期，因為他們在夜間睡眠時一直沒有體驗過直立應激，或者是他們在睡眠過程中有暈厥發作但是沒有被發現。因此，有暈厥高危因素的患者并且經常在夜間倒班的工人、飛行員，或是有多尿、失眠或其他睡眠障礙的人們在夜間應該注意避免暈厥發作，保護人身安全。

暈厥不僅具有晝夜節律，可能還具有超晝夜節律、季節節律。Zoghi等[11]報道暈厥在每周的中期（周四，或周三至周五）（P<0.05）發作的頻率較高，且暈厥的發作頻率在每周的工作日（周一至周五）以及在周末兩者之間差異存在統計學意義（75.5% vs 24.5%，P<0.01），且暈厥的這些發作節律與VVS類型、性別和暈厥發作頻次之間沒有關聯（P>0.05）。而van Dijk等[15]發現暈厥發作在一周內的時間、月份、季節之間沒有差異。我們的研究僅對暈厥的晝夜節律進行研究，未對一周內的時間、月份、季節間的發作節律進行研究。

HUTT是目前診斷NMS的準金標準，但HUTT的假陽性和假陰性會影響本研究的結果。我們是對患者既往暈厥發作的次數及其發生時間進行統計，患者對發作時間的記憶不準確也會對本研究的結果產生影響。本研究對象65歲以上的暈厥患者較少，年齡分布不均也會影響整個人群的暈厥發作晝夜節律的結果。但根據以上研究發現，暈厥發作存在晝夜節律，暈厥發作主要發生在上午，存在性別及年齡差異。

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Investigation of Circadian Rhythm for the Onset of Neurally Mediated Syncope in Relevant Patients

LIAO Dong-lei, XU Yi, WU Li-jia, ZOU Run-mei, LUO Xue-mei, LI Fang, LIN Ping, WANG Xiu-ying, XIE Zhen-wu, WANG Cheng.
Department of Pediatric Cardiology, Children’s Medical Center, The Second Xiangya Hospital of Central South University, Changsha (410011), Hunan, China

WANG Cheng, Email: ch.wang@163.com

Objective: To explore the circadian rhythm for the onset of neurally mediated syncope (NMS) in relevant patients.Methods: A total of 411 NMS patients treated in our hospital from 2013-12 to 2015-04 were studied. There were 165 male and 246 female at the age from 3 to 68 (20.95±15.20) years including 262 (63.7%) youth (<18 years). According to head-up tilt test (HUTT), the patients were divided into 2 groups: HUTT (+) group, n=281 and HUTT (-) group, n=130. The onset frequency and time frame were collected from patients or guardians and a 24h day was divided into 4 periods as 06:00-12:00, 12:00 -18:00, 18:00-24:00 and 00:00-06:00 O’clock.Results: ①General data: there were 1085 syncope onsets occurred in 411 patients including 753 times in HUTT (+) group and 332 in HUTT (-) group. The onset had similar gender ratio between 2 groups, P>0.05, the patients’ age in HUTT (+) group was younger than HUTT (-) group, P<0.05.② Differences of onset frequency at various periods of the day: in all patients, the syncope onset was mostly occurred at 06:00-12:00 period, P<0.05. Compared with other periods, the onset in HUTT (+) groupmainly happened at 06:00-12:00 period, P<0.05, HUTT (-) group had the similar trend while P>0.05; the onset frequency at various period was similar between 2 groups, P>0.05. In HUTT (+) group, different HUTT responses (except orthostatic hypotension and orthostatic hypertension) had similar onset frequency at various period, P>0.05. ③Differences in gender and age: at 06:00-12:00 period, the onset in male was more than female and at 18:00-24:00 period, the onset in male was less than female, P<0.05. The younger the patients were, the more onsets were at 06:00-12:00 period, the older the patients were, the more onsets were at 00:00-06:00 period, P<0.001.Conclusion: The onset of syncope had circadian rhythm and it was mainly occurred at 06:00-12:00 period of the day. There were gender and age differences for the onset frequency during 4 periods of a day.

Syncope; Circadian rhythm; Gender factors; Age factors

2016-04-10）

（編輯：許菁）

湖南省發展改革委員會課題[湘財企指（2015）83號]；湖南省自然科學基金(2016JJ2167)

410011 湖南省長沙市，中南大學湘雅二醫院兒童醫學中心 兒童心血管專科 中南大學兒科學研究所

廖冬磊 碩士研究生 主要從事兒科心血管疾病診治 Email：501687525@qq.com 通迅作者：王成 Email：ch.wang@163.com

R54

A

1000-3614（2017）02-0165-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.02.013

方法：選擇2013-12至2015-04期間在中南大學湘雅二醫院暈厥專科門診就診或住院的NMS患者411例，其中青少年（<18歲）患者262例（63.7%），男性165例，女性246例，年齡3～68歲，平均年齡（20.95±15.20）歲。根據直立傾斜試驗（HUTT）結果分為HUTT陽性組（n=281）和HUTT陰性組（n=130），詳細詢問患者或監護人既往暈厥發作的次數及每次發作的時間段（將1天分為4個時間段：上午06:00 am～12:00 am，下午12:00 am～18:00 pm，晚上18:00 pm～24:00 pm，夜間00:00 am～06:00 am）。

結果：（1）一般資料：411例患者中暈厥發作總次數1 085次。HUTT陽性組暈厥總次數753次；HUTT陰性組暈厥總次數332次。HUTT陽性組和HUTT陰性組在性別上差異無統計學意義（P>0.05），HUTT陽性組年齡低于HUTT陰性組（P<0.05）；（2）各時間段暈厥發作頻次差異：全部患者的暈厥多發生在06:00 am～12:00 am，與其他時間段比較差異有統計學意義（P均<0.05）。HUTT陽性患者的暈厥發作主要在06:00 am～12:00 am，與其他時間段比較差異有統計學意義（P均<0.05）；HUTT陰性組暈厥發作亦多見于06:00 am～12:00 am，但與其他各時間段比較差異無統計學意義（P>0.05）；HUTT陽性組與HUTT陰性組的各時間段暈厥發作頻次比較差異未見統計學意義（P>0.05）；HUTT陽性組中，不同反應類型（直立性低血壓和直立性高血壓除外）患者在不同時間段暈厥發作次數差異未見統計學意義（P>0.05）；（3）性別與年齡差異：6:00 am～12:00 am發生暈厥男性多于女性，18:00 pm～24:00 pm發生暈厥男性少于女性（P<0.05）；年齡越小，6:00 am～12:00 am發生暈厥頻次越多；年齡越大，00:00 am～06:00 am發生暈厥頻次越多（P<0.001）。

結論：暈厥發作存在晝夜節律。暈厥發作主要發生在6:00 am～12:00 am，暈厥在一天4個時間段內的發作頻次存在性別和年齡差異。