伴肝功能異常的成人Still病誤診三例報告并文獻復習

趙嵩琪，錢遠宇，孟慶義

伴肝功能異常的成人Still病誤診三例報告并文獻復習

趙嵩琪，錢遠宇，孟慶義

目的 探討成人Still病(adult-onset Still's disease， AOSD)的不典型臨床表現，以減少誤診誤治。方法 回顧分析伴肝功能異常的3例AOSD臨床資料，并復習相關文獻。結果 3例均以不明原因發熱就診，均有肝功能異常，曾誤診為藥物性肝損傷和(或)急性肝炎和(或)肝膿腫，使用大量抗生素和保肝藥物治療后未見好轉。轉我院后，根據患者臨床癥狀及相關醫技檢查結果，診斷AOSD，給予糖皮質激素等治療后癥狀隨即好轉。隨訪均未再發熱，肝功能正常。結論 肝功能異常可以是部分AOSD患者的特點之一，臨床遇及發熱、關節痛、皮疹、咽痛、肝脾淋巴結增大、血白細胞升高、中性粒細胞升高、鐵蛋白升高、肝功能異常者，當大量抗生素治療無效時，在排除感染、腫瘤、風濕性疾病后，應考慮到AOSD的可能。

Still病,成年型；原因不明發熱；誤診；藥物性肝損傷；肝炎；肝膿腫

成人Still病(adult-onset Still's disease， AOSD)是一組病因及發病機制尚不明確，以高熱、關節痛(炎)、典型皮疹、白細胞升高為主要表現的綜合征[1-2]。與其他原因引起的發熱相比，AOSD相對少見，而且無特異性診斷方法，故誤診率非常高[3-5]，尤其是伴有肝功能異常時易誤診為肝臟疾病。我院近期收治3例以肝損害為主要表現的AOSD，早期均在外院誤診為肝臟疾病，現結合文獻分析如下。

1 臨床資料

【例1】 女，60歲。因發熱、肝功能異常18 d由外院轉入。患者18 d前無明顯誘因出現寒戰，測體溫38℃，伴咽痛、尿頻、尿急、尿痛及腰骶部和周身關節肌肉疼痛，自服去痛片及感冒沖劑后體溫下降。次日就診于當地中醫院，考慮感冒，給予頭孢類抗生素及感冒藥治療。傍晚體溫再次升高，未超過39℃，于社區醫院就診，給予頭孢類抗生素輸液治療。發病第3日晚再次出現寒戰、發熱，體溫最高至40℃，就診當地縣醫院，攝X線胸片未見明顯異常，口服布洛芬后體溫下降，再次轉回社區醫院給予輸液治療，病情未見好轉。發病第9日就診北京某三甲醫院，根據尿路刺激癥狀等，考慮為泌尿系感染，給予頭孢類抗生素口服(具體不詳)，患者自行加用諾氟沙星治療，仍未見好轉。2 d后轉腎病科住院治療，仍考慮泌尿系感染，給予美羅培南、萬古霉素、莫西沙星等抗感染治療，體溫仍有波動，最高達39.8℃，高熱時伴惡心，嘔吐胃內容物，同時伴有寒戰。治療1周無效，為進一步明確診斷轉我院急診。查體：體溫38.3℃，脈搏109/min，呼吸20/min，血壓117/90 mmHg。急性病容，心肺查體未見明顯陽性體征，Murphy征陽性，肝區叩擊痛。查血白細胞13.75×109/L，丙氨酸轉氨酶(ALT)最高達1747.6 U/L，天冬氨酸轉氨酶(AST)最高達753.2 U/L。初步診斷：肝膿腫？急性肝炎？藥物性肝損傷？

【例2】 女，29歲。以發熱、皮疹1月余入院。患者40余 日前無明顯誘因出現低熱，體溫最高約37.5℃，雙前臂、雙大腿散在紅色充血樣皮疹，呈片狀，最大直徑約3 cm，稍高于皮面，無瘙癢、皮屑，無滲液，持續1～2 d皮疹可自行消退，伴咽痛，無咳嗽、咳痰。就診當地縣醫院，診斷為支氣管炎，予地塞米松(具體劑量不詳)、左氧氟沙星等藥物靜脈治療1周，皮疹消退，仍有發熱并漸加重，最高體溫38.5℃。10 d后查血白細胞24.4×109/L；胸部CT檢查示：雙肺少許纖維灶，前縱隔密度略高。發病2周后，轉當地某三甲醫院，發現肝功能異常(具體檢查結果不詳)，考慮支氣管炎、藥物性肝損傷。給予青霉素靜脈滴注后出現頸部、胸部、腹部、腰背部、雙側腹股溝區皮疹，為紅色丘疹，伴瘙癢，出汗時加重，考慮藥疹，予地塞米松靜脈滴注，美羅培南抗感染，同時予護肝、解熱鎮痛等對癥支持治療，咽痛明顯緩解，但患者仍發熱，最高體溫39.5℃，皮疹伴瘙癢。病程第27日行18F-脫氧葡萄糖(FDG)正電子發射型計算機斷層掃描(PET-CT，顱腦至股上段)示：多區域淋巴結及脾臟攝取FDG增高，不排除惡性病變(淋巴瘤？)；骨骼彌漫性攝取FDG增高，考慮反應性改變可能性大；甲狀腺左葉良性結節；肝頂鈣化灶；右腎少量積水；其他部位無明顯異常發現。骨髓穿刺細胞形態學檢查示：有核細胞少，粒系細胞呈反應性改變；增生性活組織象，粒系增生較明顯。診斷考慮淋巴瘤？3 d后轉某血液病研究所治療，期間最高體溫39.0℃，因發現肝功能明顯異常(ALT 130.20 U/L,AST 155.90 U/L)，考慮病毒性肝炎可能。查乙、丙、戊型肝炎病毒血清標志物均陰性；血清鐵蛋白(SF)>15 000 ng/ml；淋巴結活檢提示反應性增生。排除淋巴瘤，未明確診斷出院。出院后，患者又輾轉至另一家三甲醫院，查可提取性核抗原(ENA)抗體(4項+7項)、抗核抗體(ANA)譜3項均陰性，未明確診斷出院。

【例3】 女，30歲。以發熱伴皮疹10余日入院。患者10余日前受涼后出現發熱，最高體溫39.5℃，伴畏寒、輕度頭痛、寒戰。至當地診所按感冒治療(具體用藥不詳)，未見明顯好轉。次日全身出現散在點狀皮疹，自訴似蟲類咬痕，無痛癢。至當地醫院診治，診斷為：右肺感染，肺結核？先后給予左氧氟沙星、青霉素、氨曲南、哌拉西林等多種抗菌藥物治療，發熱未見明顯改善，皮疹部分消退。為明確診斷行腰椎穿刺(結果不詳)，檢查后患者自感頭痛加重，轉我院。既往體健，無特殊病史。查體：體溫37.9℃，脈搏94/min，呼吸19/min，血壓117/62 mmHg。面部皮膚變紅，軀干、上肢可見散在粟粒大小紅色皮疹，疹間皮膚顏色變紅，腰腹部可見皮下散在帶狀分布的點狀紅色出血點，口腔黏膜可見多發散在潰瘍。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音；心率94/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音；腹部及神經系統查體未見陽性體征；雙下肢無水腫。查血白細胞25.78×109/L；ALT 462.4 U/L，AST 808.8 U/L,直接膽紅素12.7 μmol/L，SF>2000 ng/ml；ANA陰性。胸部CT檢查示：雙肺輕度炎性變，雙側少量胸腔積液；腹部超聲檢查示脾大。診斷：肺部感染；淋巴瘤？過敏性皮炎？肝功能異常，藥物性肝炎？給予更昔洛韋、莫西沙星、亞胺培南-西司他汀鈉抗感染治療，體溫和炎性指標未見明顯好轉。

2 結果

例1進一步完善相關檢查：血紅細胞沉降率66 mm/h，SF>2000.00 ng/ml；ANA、結核抗體、病毒五項、類風濕因子(RF)等均未見異常，血培養陰性；超聲檢查示：輕度脂肪肝，雙腎、膀胱未見明顯異常，雙頸部多發低回聲結節，考慮反應性增生淋巴結；PET-CT未見腫瘤征象。綜合分析病史、檢查結果，診斷AOSD。加用醋酸潑尼松20 mg每日3次口服，次日患者體溫、肝功能逐步恢復正常，住院12 d出院。出院后醋酸潑尼松逐漸減量，隨診患者未再發熱，癥狀消失，肝功能無異常。

例2轉我院后，查體：體溫37.3℃，心肺腹未見明顯異常，胸前區、腹部、腰背部、雙側腹股溝區散在暗紅色丘疹，雙上臂、雙大腿可見散在抓痕。全面分析病情和檢查資料，診斷AOSD。予甲潑尼龍8 mg每8 h 1次靜脈滴注，免疫抑制劑來氟米特10 mg每日1次口服，以及對癥支持治療。次日患者體溫恢復正常，皮疹緩解，復查肝功能逐步正常，住院19 d出院。出院后予甲潑尼龍片、來氟米特片、碳酸鈣D3片、骨化三醇軟膠囊、多烯磷脂酰膽堿膠囊、熊去氧膽酸膠囊、吉法酯片、埃索美拉唑鎂腸溶片口服，隨診患者未再發熱，癥狀消失，肝功能無異常。

例3全面分析病情和檢查資料后，診斷AOSD。加用甲潑尼龍40 mg/d口服，次日體溫即恢復正常，待白細胞正常時停用所有抗生素，但皮疹未見明顯好轉，考慮糖皮質激素劑量不夠，調整甲潑尼龍40 mg每日2次口服后，皮疹逐漸好轉，甲潑尼龍漸減量。住院19 d后出院，出院時患者肝功能及炎性指標恢復正常。出院后繼續口服甲潑尼龍并漸減量，隨診患者未再發熱，癥狀消失，肝功能無異常。

3 討論

3.1 發病特點 國外報道AOSD發病率及性別比例基本一致，發病年齡以18～25歲為主，50歲以上的老年患者少見[6]。國內報道AOSD患者中肝損害的發生率為51.9%～86.8%[7]，國外報道3/4的患者出現肝酶升高和肝大[8]。AOSD病因尚未明確，發生肝損害的機制也尚不明確，多數學者認為與感染因素、遺傳因素和免疫因素有關[9-10]。

3.2 臨床表現 AOSD常見臨床表現有發熱，多形性皮疹(常與發熱伴行)，關節痛或關節炎，肌肉疼痛，咽痛、咳嗽、咳痰，淋巴結增大，乏力、食欲減退、體重減輕、惡心，脾大，腹痛，可并發心包積液、心肌炎、肺炎、胸腔積液[11]。本病較少見腎損害、中樞或周圍神經系統損害、無菌性腦膜腦炎[12]，少數患者可出現急性呼吸衰竭、充血性心力衰竭、心包壓塞、縮窄性心包炎、彌漫性血管內凝血、嚴重貧血、壞死性淋巴結病[13]和嗜血細胞綜合征[14-15]。有報道稱AOSD可合并亞急性甲狀腺炎[16]。AOSD致肝損害的臨床表現無特異性，部分患者可出現肝大、肝區不適等表現[17-18]。本組3例主要表現為發熱、皮疹和明顯的肝功能損害。

3.3 醫技檢查 AOSD醫技檢查結果無特異性，部分患者肝酶輕度升高，偶可見伴肝衰竭患者[19-20]。本病患者常見有血白細胞計數≥15×109/L，中性粒細胞升高，紅細胞沉降率增快，部分患者血小板計數升高，可合并正細胞正色素性貧血，血培養陰性；RF和ANA陰性，僅有少數患者呈弱陽性，血補體正常或偏高。血清SF升高和糖化鐵蛋白下降對本病診斷有重要意義，且SF對判斷病情活動及評價治療效果有一定的意義[21]。因糖化鐵蛋白在疾病緩解多月后仍處于較低水平，故其不能判斷疾病活動和評價治療效果，所以糖化鐵蛋白較SF更具有診斷特異性[22]。L-6、L-18可作為診斷和判斷病情活動性的指標。新近研究提示，鈣衛蛋白可能對AOSD診斷及活動程度評估有一定價值，血清維生素B12升高可能與AOSD患者出現的巨噬細胞活化綜合征顯著相關[23]。AOSD患者前降鈣素原≤0.5 μg/L時應與感染等疾病相鑒別。有學者分析該病患者淋巴結、肝臟和骨髓病理學特點發現，病理學檢查對該病診斷不具有特異性[24]。AOSD患者關節外部位18F-FDG PET-CT表現為肝、脾、骨髓、淋巴結的同時或單獨彌漫性、均勻性攝取[25]。

3.4 診斷要點 AOSD國內外尚無統一診斷標準，應用較多的是美國Cush標準[26]和日本Yamaguch標準[27]。本文例1兩個標準均符合，例2、例3符合Yamaguch標準。

3.4.1 Cush標準：必備條件：發熱>39℃；關節痛或關節炎；RF效價<1︰80；ANA效價<1︰100。另需具備以下任意2項：血白細胞≥15×109/L；皮疹；胸膜炎或心包炎；肝大或脾大或淋巴結增大。

3.4.2 Yamaguch標準：主要條件：發熱≥39℃并持續1周以上；關節痛持續2周以上；典型皮疹；血白細胞≥15×109/L。次要條件：咽痛；淋巴結和(或)脾增大；肝功能異常；RF和ANA陰性。此標準需排除感染性疾病、惡性腫瘤和其他風濕性疾病，并符合5項或更多條件(至少含2項主要條件)。

3.5 誤診原因 ①對該病認知不足：AOSD臨床相對少見，臨床醫生對該病臨床表現不熟悉，警惕性不高，尤其對于AOSD常伴有的肝功能異常不了解，而糾結于肝臟本身病變，導致誤診。②臨床表現無特異性：AOSD臨床表現無特異性，加之國際上尚無統一的診斷標準，診斷較為困難。臨床遇到發熱伴肝功能異常者，很容易考慮病毒性肝炎或肝膿腫等常見病、多發病。AOSD患者往往出現長期不明原因發熱，大量抗生素和退熱等藥物的應用，也給診斷造成一定的干擾和誤導。本文3例均輾轉多所醫院和多個專科，均未全面分析病情，造成誤診及過度檢查和過度治療。

3.6 診療辨析 AOSD和急性病毒性肝炎、肝膿腫、藥物性肝損害等均可有發熱和肝功能異常的表現，但是AOSD還會合并皮疹、關節痛、咽痛等其他表現。如實難鑒別還可通過輔助檢查加以排除，肝炎病毒標志物陰性可排除急性病毒性肝炎，肝臟CT、超聲未發現邊界欠清的局灶性低密度影可排除肝膿腫。最后，還可通過診斷性治療來鑒別診斷，如發熱伴肝功能異常者，大量抗生素治療仍未見好轉，而給予糖皮質激素后漸好轉，最后癥狀消失，在排除腫瘤和風濕免疫性疾病后，可確診AOSD。近年來，中西醫結合治療AOSD療效突出，具有增強療效、減少西藥不良反應的優勢[28-29]。

綜上所述，肝功能異常可以是部分AOSD患者的特點之一，臨床遇及發熱、關節痛、皮疹、咽痛、肝脾淋巴結增大、多器官受損、血白細胞升高、中性粒細胞升高、SF升高、肝功能異常患者，當大量使用抗生素治療無效時，應考慮AOSD可能，及時行相關檢查，排除感染、腫瘤、風濕性疾病，以減少誤診誤治和過度醫療。

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A Case Report and Literature Review of 3 Misdiagnosed Patients with Adult-onset Still's Disease Associated by Abnormal Liver Function

ZHAO Song-qi, QIAN Yuan-yu, MENG Qing-yi

(Emergency Department, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China)

Objective To investigate clinically atypical manifestations of adult-onset Still's disease (AOSD) to decrease misdiagnosis and mistreatment. Methods Clinical data of 3 patients with AOSD associated by abnormal liver function was retrospectively analyzed, and related literature was reviewed. Results All the 3 patients visited doctors for fever of undetermined origin and abnormal liver function, and were misdiagnosed as having drug-induced liver injury and (or) acute hepatitis and (or) liver abscess, but the patients' conditions did not improve after using lots of antibiotics and hepatic protectant medicines. After being transferred to our hospital, AOSD was confirmed according to clinical symptoms and medical examination results. Patients' conditions turned better after glucocorticoid treatment. All patients had no fever again with normal liver function during follow-up. Conclusion The abnormal liver function can be one of the features of part of the ASOD patients. Clinicians should consider possibility of AOSD for patients with the clinical manifestations of fever, joint pain, rash, sore throat, liver spleen lymphadenovarix, increased blood leukocytes, neutrophil granulocytes and ferroprotein and abnormal liver function have no effect after lots of antibiotics treatment, and the possibilities of infection, tumour or rheumatic immunologic diseases are excluded.

Still disease, adult-onset; Fever of unknown origin; Misdiagnosis; Drug-induced liver injury; Hepatitis; Liver abscess

100853 北京，解放軍總醫院急診科

孟慶義，E-mail:mqy301@sina.com

R593.22

A

1002-3429(2017)04-0031-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.04.011

2016-09-25 修回時間：2017-01-24)