誤診為遺傳性球形紅細胞增多癥的自身免疫性溶血性貧血

解 飛，洪 萍，周 霖，蔡 斌，雷 蕾，陳若華

誤診為遺傳性球形紅細胞增多癥的自身免疫性溶血性貧血

解 飛，洪 萍，周 霖，蔡 斌，雷 蕾，陳若華

目的 探討自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia， AIHA)的臨床特點、誤診原因及防范誤診措施。方法 回顧分析我院收治的1例誤診為遺傳性球形紅細胞增多癥的AIHA臨床資料。結果 患兒8歲，因皮膚蒼黃伴解茶色尿2月余，加重1周入院。外院行紅細胞形態學、Coomb's試驗及溶血全套等檢查，誤診遺傳性球形紅細胞增多癥，予輸血治療后出院，擬擇期行脾切除術治療。入我院后復查Coomb's試驗間接法和直接法均陽性，結合臨床表現，確診AIHA。予輸血、補充球蛋白及免疫抑制等治療，病情緩解出院。結論 AIHA與遺傳性球形紅細胞增多癥均有溶血性貧血表現，二者鑒別主要依據Coomb's試驗，但單次陰性并不能排除AIHA，應多次復查，有條件時可行遺傳性紅細胞膜病相關基因型檢測以更精準診斷和治療。

貧血,溶血性,自身免疫性；兒童；誤診；球形紅細胞增多,遺傳性

自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia， AIHA)臨床表現與其他類型貧血無明顯差別，診斷容易混淆[1]。我院近期收治1例AIHA，曾在外院誤診為遺傳性球形紅細胞增多癥，甚至險行脾切除術，現回顧分析其臨床資料如下。

1 臨床資料

男，8歲。因皮膚蒼黃2月余入院。患兒2個月前出現面色蒼黃，伴頭暈、乏力、茶色尿，無發熱、呼吸困難、暈厥，皮膚及黏膜無出血點、淤斑，無便血。就診某醫院，查血紅蛋白38 g/L，外周血涂片見大量球形紅細胞；Coomb's試驗陰性；溶血全套、地中海貧血基因檢查未見明顯異常。其父溶血試驗示：紅細胞形態異常，口形紅細胞≥0.08；其母溶血試驗示丙酮酸激酶活力10.69(正常參考值11.53～18.37)。診斷為遺傳性球形紅細胞增多癥，予輸血治療后出院，擬擇期行脾切除術治療。1周前患兒再次出現上述癥狀，精神、飲食欠佳，來我院兒科就診，門診查血紅蛋白44 g/L，為進一步診治收入院。患兒家長代訴病史，否認新生兒高膽紅素血癥、膽結石病史，否認食物、藥物過敏史。父母非近親結婚，有一妹，體健。查體：體溫37.5℃，呼吸26/min，血壓98/60 mmHg，脈搏氧飽和度0.99。發育、營養一般，精神欠佳。顏面部、鞏膜輕度黃染，瞼結膜、口唇、四肢皮膚蒼白，全身皮膚無皮疹、淤點、淤斑，全身淺表淋巴結未觸及增大。雙肺呼吸音清，未聞及啰音；心音有力，心率122/min，心尖部可聞及2/6級收縮期雜音；腹平軟，全腹未觸及包塊，肝肋下未觸及，脾肋下4 cm，質韌。查血白細胞18.16×109/L，中性粒細胞0.62，淋巴細胞0.26，血紅蛋白42 g/L，紅細胞平均體積113.3 fl，紅細胞平均血紅蛋白含量33.5 pg，紅細胞平均血紅蛋白濃度295 g/L，血小板421×109/L，網織紅細胞0.542。外周血涂片示：紅細胞體積偏小且大小不一，口形紅細胞約0.06，偶見球形紅細胞；血型A型，RhD陽性；間接膽紅素73.0 μmol/L，總膽紅素79.4 μmol/L，直接膽紅素6.4 μmol/L，丙氨酸轉氨酶31 U/L，天冬氨酸轉氨酶103 U/L；血鈉140 mmol/L，血鉀3.9 mmol/L，血氯102 mmol/L；尿素5.1 mmol/L，肌酐33 μmol/L；Coomb's試驗直接法陽性(IgG陽性、C3陰性)，間接法弱陽性；紅細胞滲透脆性試驗示：初溶0.60%(正常參考值0.42%～0.45%)，全溶0.36%(正常參考值0.27%～0.30%)；酸化甘油溶血試驗示：紅細胞溶解率達0.50的時間為80 s(正常參考值>290 s)；血紅蛋白電泳未見異常區帶；血紅蛋白定量：HbA 0.964(正常參考值>0.950)，HbA20.028(正常參考值0.022～0.037)，HbF 0.008(正常參考值<0.026，新生兒≥0.026)；異丙醇試驗陰性；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶15.64 U/L(正常參考值8.97～12.73 U/L)，丙酮酸激酶12.21 U/L(正常參考值13.01～13.54 U/L)；血清鐵29.82 μmol/L，總鐵結合力39.8 μmol/L，鐵蛋白117.6 ng/ml，轉鐵蛋白飽和度0.749，葉酸21.55 nmol/L，維生素B12211 pmol/L。外周血微小病毒B19定量<250.0 copies/ml，流式細胞學檢查陣發性睡眠性血紅蛋白尿結果未見異常。骨髓細胞學檢查示：骨髓增生明顯活躍，紅系增生明顯活躍。腹部超聲示：脾臟增大，肝臟稍增大。

2 結果

根據上述檢查結果，確診為AIHA。輸注洗滌紅細胞200 ml共3次；予人免疫球蛋白沖擊治療，甲潑尼龍免疫抑制治療，貧血逐漸改善，黃疸消失，血紅蛋白正常后出院。出院后予醋酸潑尼松口服治療，初始劑量40 mg/d，后根據復查情況漸減量，多次復查血紅蛋白及網織紅細胞正常。隨訪1.5年，停用糖皮質激素，Coomb's試驗陰性。

3 討論

3.1 發病概況 AIHA分為原發性和繼發性。原發性發病因素不明，可能與遺傳因素及基因改變有關。繼發性發病因素較多，多由感染性疾病、自身免疫性疾病等引起。兒童患者多由感染因素繼發，復習國內近期2篇兒童AIHA報告，繼發感染者占38.1%～60.3%[2-3]。國外文獻統計兒童AIHA發病率約為3/105[4]。目前國內數據統計，該病兒童期發病率約為1∶80 000，且男性多于女性[1]。據3篇兒童AIHA報告顯示，兒童期發病患者中位年齡分別為16個月、3.8歲和11歲[3,5-6]。

3.2 診斷標準 AIHA典型表現為發熱、寒戰、進行性貧血、肝脾大，部分患者伴血紅蛋白尿。AIHA診斷標準[7]： 有溶血性貧血的臨床表現； Coomb's試驗陽性； Coomb's試驗陰性，排除其他溶血性貧血，且糖皮質激素治療有效。本患兒有溶血性貧血表現，Coomb's試驗陽性，糖皮質激素治療反應良好，故AIHA診斷成立。

3.3 治療原則 目前，糖皮質激素為治療AIHA的首選藥物。國外研究顯示，大劑量糖皮質激素治療兒童AIHA的總有效率為50%～80%[8]。有研究認為丙種球蛋白與糖皮質激素具有協同作用[9]。對部分糖皮質激素治療效果不佳者，6-巰基嘌呤、環孢素A等免疫抑制劑可作為二線藥物選擇[10-11]。在藥物治療無效時，脾切除可作為一種控制溶血速度及緩解臨床癥狀的治療手段。

3.4 誤診原因分析 ①對AIHA臨床特點認知不足：本例病情進展快且復雜，實驗室檢查異常項目較多，在2個月內血紅蛋白快速下降，病初外周血涂片見大量球形紅細胞，紅細胞滲透脆性試驗、酸化甘油試驗均異常，其父溶血試驗可見口形紅細胞，使得初診醫師始終圍繞遺傳性球形紅細胞增多癥這一診斷進行思考。接診醫師不熟知AIHA早期可出現球形紅細胞這一病理生理特點，是本例導致誤診的重要原因。②實驗室檢查結果有誤：患兒在外院行Coomb's試驗陰性，但我院復查Coomb's試驗陽性，說明該院實驗室錯誤的檢查結果一定程度上誤導了臨床診斷。Coomb's試驗陰性的影響因素頗多，有時不能依據一次陰性即排除AIHA診斷，應多次復查。

3.5 防范誤診措施 ①提高對AIHA的認識：開拓臨床思維，對治療效果較差的復雜病例要進行深入分析。②仔細鑒別紅細胞球形變的病因：AIHA應注意與遺傳性球形紅細胞增多癥鑒別。遺傳性球形紅細胞增多癥診斷主要依據陽性家族史、溶血性貧血臨床表現，血常規、紅細胞形態學檢查及網織紅細胞比例，酸化溶血時間縮短，自溶試驗(48 h)溶血>5%，膜蛋白電泳可見收縮蛋白等膜骨架蛋白缺少[12]。在AIHA病程中，由于自身抗體對外周血紅細胞破壞過快過多致骨髓代償增生的幼稚紅細胞未完全成熟，后者釋放入血后可出現球形紅細胞。而且紅細胞球形變也可見于某些變性球蛋白小體生成相關溶血及新生兒ABO溶血癥、AIHA等獲得性溶血性疾病[13]。紅細胞滲透脆性試驗異常除見于遺傳性紅細胞膜病，也見于AIHA。因此臨床對外周血紅細胞球形變、紅細胞滲透脆性試驗異常者，需結合家族史、臨床溶血表現仔細鑒別診斷。③完善特異性檢查：本例雖多項實驗室檢查異常，但均發生在嚴重溶血時，特異性不強。故有條件時可行遺傳病基因檢測，如遺傳性紅細胞膜病相關基因型異常，可幫助診斷及精準分型，而檢測陰性可排除相關疾病。

綜上，AIHA與遺傳性球形紅細胞增多癥均有溶血性貧血表現，二者鑒別主要依據Coomb's試驗，但單次陰性并不能排除AIHA，應多次復查，有條件時可行遺傳性紅細胞膜病相關基因型檢測以確診。

[1] 胡亞美,江載芳.諸福棠實用兒科學[M].7版.北京:人民衛生出版社,2002：1774-1779.

[2] 趙偉瑩,徐酉華.105例兒童自身免疫性溶血性貧血的病因分析[J].重慶醫學,2015,44(7):931-933.

[3] Fan J, He H, Zhao W,etal. Clinical Features and Treatment Outcomes of Childhood Autoimmune Hemolytic Anemia: A Retrospective Analysis of 68 Cases[J].J Pediatr Hematol Oncol, 2016，38(2):e50-e55.

[4] Sokol R J, Hewitt S, Stamps B K. Autoimmune haemolysis: an 18-year study of 865 cases referred to a regional transfusion centre[J].Br Med J (Clin Res Ed), 1981,282(6281):2023-2027.

[5] Naithani R, Agrawal N, Mahapatra M,etal. Autoimmune hemolytic anemia in children[J].Pediatr Hematol Oncol, 2007,24(4):309-315.

[6] Park D C, Yang C H, Kim K Y. Autoimmune hemolytic anemia in children[J].Yonsei Med J, 1987,28(4):313-321.

[7] 張之南.血液病診斷及療效標準[M].3版.北京:科學出版社,2007:111-116.

[8] Bass G F， Tuscano E T， Tuscano J M. Diagnosis and classification of autoimmune hemolytic anemia[J].Autoimmun Rev, 2014,13(4-5)：560-564.

[9] 付蓉,邵宗鴻,劉鴻,等.靜脈注射免疫球蛋白在治療自身免疫性溶血性貧血中的作用[J].中華內科雜志,2001,40(10):692-693.

[10]Moyo V M, Smith D, Brodsky I,etal. High-dose cyclophosphamide for refractory autoimmune hemolytic anemia[J].Blood, 2002,100(2):704-706.

[11]Sobota A, Neufeld E J, Lapsia S,etal. Response to mercaptopurine for refractory autoimmune cytopenias in children[J].Pediatr Blood Cancer, 2009,52(1):80-84.

[12]周霖，楊建民.小兒溶血性貧血診療手冊[M].上海:第二軍醫大學出版社,2016:28-29.

[13]周霖，楊建民.小兒溶血性貧血診療手冊[M].上海:第二軍醫大學出版社,2016:121.

A Case Report of Autoimmune Hemolytic Anemia Misdiagnosed as Hereditary Spherocytosis

XIE Fei, HONG Ping, ZHOU Lin, CAI Bin, LEI Lei， CHEN Ruo-hua

(Department of Pediatrics, Changhai Hospital Affiliated to the Second Military Medical University， Shanghai 200433, China)

Objective To investigate clinical characteristics， misdiagnosed causes and preventive measures of autoimmune hemolytic anemia (AIHA). Methods Clinical data of one AIHA patient misdiagnosed as having hereditary spherocytosis was retrospectively analyzed. Results A 8-years-old patient was admitted for ochrodermia, tea-colored urine for 2 months and aggravation for 1 month. He was misdiagnosed as having hereditary spherocytosis after examinations such as red blood cell morphology examination, Coomb 's test and hemolysis test in other hospital, and was discharged after treatment of blood transfusion, and was going to undergo splenectomy. AIHA was confirmed after positive results of rechecking Coomb 's test by indirect and direct methods combined with hemolytic anemia in our hospital. The patient was treated with blood transfusion, immunoglobulin supplement and immunosuppression, and was discharged after having normal hemoglobin level. Conclusion Both AIHA and hereditary spherocytosis show hemolytic anemia, and differential diagnosis is mainly based on Coomb 's test, but negative result of one time Coomb 's test can not exclude AIHA, and therefore clinicians should give Coomb 's test for many times for suspected children, and related gene test of heritage erythrocyte membrane diseases can be performed to accurately diagnose and treat if the condition is permissibility.

Anemia, hemolytic, autoimmune; Child； Misdiagnosis; Spherocytosis, hereditary

200433 上海,第二軍醫大學附屬長海醫院兒科

R556.62

A

1002-3429(2017)04-0052-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.04.018

2016-09-19 修回時間：2017-01-25)