同時性肺與乳腺重復癌一例多學科綜合治療團隊診療回顧

李靜玉，劉玉輝，譚林深，丁震宇，謝曉冬

·臨床病例報告·

同時性肺與乳腺重復癌一例多學科綜合治療團隊診療回顧

李靜玉，劉玉輝，譚林深，丁震宇，謝曉冬

目的 探討同時性肺與乳腺重復癌(multiple primary carcinoma， MPC)的臨床特點，以及總結多學科綜合治療團隊(multidisciplinary team， MDT)診療經(jīng)驗。方法 回顧性分析我院1例同時性肺與乳腺MPC臨床資料。結果 患者因無意中發(fā)現(xiàn)左乳房腫物2月余在外院經(jīng)病理檢查診斷為左乳腺浸潤性導管癌，胸部CT檢查示右肺上葉腫物，臨床診斷為乳腺癌并肺轉移。給予TAC方案化療2周期后乳腺病灶縮小，但肺部病灶無變化，轉我院。經(jīng)CT引導下肺穿刺活組織病理檢查及免疫組織化學染色確診同時性右肺腺癌與左乳腺癌。先后行右肺上葉切除、淋巴結清除術及左乳腺癌改良根治術，術后診斷：右肺上葉中分化腺癌(pT1aN2M0ⅢA期)，EGFR基因突變型；左乳腺浸潤性小葉癌(pT2N3M0ⅢC期)。遵循MDT原則給予序貫化療及放療，患者無病生存期9個月。術后9個月出現(xiàn)骨轉移，行經(jīng)胸椎后路胸椎腫瘤姑息切除減壓術，術后病理檢查示胸椎轉移性腺癌，基因檢測示EGFR基因野生型。術后繼續(xù)周期化療及內分泌治療。結論 MDT作為一種新的診療模式，在復雜病例的診斷、治療中具有重要意義。MPC易誤診為原發(fā)癌轉移，循環(huán)腫瘤細胞檢測有利于提高診斷的敏感性和特異性，有助于判斷腫瘤轉移和評估預后。

肺腫瘤；乳腺腫瘤；重復癌；多學科綜合治療團隊

重復癌(multiple primary carcinoma， MPC)又稱多原發(fā)惡性腫瘤，是指同一個體的單個或多個器官，同時或先后發(fā)生2個或2個以上相互獨立的原發(fā)性惡性腫瘤[1-3]。根據(jù)腫瘤發(fā)生時間MPC又分為同時性(間隔時間在6個月內)和異時性(間隔時間在6個月以上)[4-6]。國外文獻報道，MPC總發(fā)病率為5%～14%，其中與肺癌相關的MPC發(fā)病率為3.8%～12.4%，而國內研究報道MPC總發(fā)病率為0.5%～2.5%，而與肺癌相關的MPC發(fā)病率為0.6%～2.1%[7]。乳腺癌和肺癌是女性最常見的惡性腫瘤，同時性肺與乳腺MPC相關報道非常少見[8]。我科2015年9月收治1例，病程中出現(xiàn)多處骨轉移，經(jīng)多學科綜合治療團隊(multidisciplinary team， MDT)診斷治療，患者生存質量尚好。現(xiàn)回顧分析其臨床資料并復習相關文獻，總結同時性肺與乳腺MPC的診斷及治療經(jīng)驗。

1 臨床資料

女，55歲。因發(fā)現(xiàn)左側乳房腫物2月余入院。患者2個月前因乳頭瘙癢無意中發(fā)現(xiàn)左側乳房直徑約1 cm腫物，質硬，輕壓痛。在當?shù)蒯t(yī)院住院治療，超聲檢查示左側乳腺內下象限1.2 cm×0.9 cm腫物。CT檢查示：右肺上葉胸膜下一大小1.02 cm×0.93 cm腫物，CT值約2 Hu。左乳腫物穿刺活組織病理診斷為乳腺浸潤性導管癌；免疫組織化學染色(免疫組化)示：ER 90%(+)，E-cadherin、P53均(+),Ki-67陽性率約3%，PR、c-erbB-2均(-)。肺部病灶未行進一步檢查。臨床診斷為左乳腺浸潤性導管癌并肺轉移，行TAC(表柔比星、環(huán)磷酰胺、多西他賽)方案新輔助化療2周期后，復查超聲示乳腺病灶縮小，CT檢查示肺部病灶無明顯變化，為進一步治療轉我院。查體見左乳腺內下象限直徑約1 cm腫物。心肺腹查體未見異常。血清癌胚抗原(CEA)26.00 μg/L。行正電子發(fā)射型計算機斷層掃描示：左乳內下象限軟組織腫物，考慮腫瘤活性受抑制；右肺上葉后段結節(jié)灶，周圍型肺癌可能性大。行CT引導下經(jīng)皮肺穿刺活組織病理診斷為右肺腺癌。我院腫瘤中心MDT會診：乳腺及肺腺MPC診斷明確，因乳腺靶病灶經(jīng)2周期化療后明顯縮小(直徑<1 cm)，血清CEA降至正常水平，乳腺癌相關腫瘤活性有所控制，建議先行肺腫瘤手術，再行乳腺癌手術。于胸外科行右肺上葉切除并淋巴結清除術。術后病理診斷：右肺上葉中分化腺癌，伴淋巴結轉移；免疫組化示：CK8/18、TTF-1、NapsinA及CK7均(+)，Ki-67陽性率30%，P53、Syn及CD56均(-)；病理分期為pT1aN2M0ⅢA期。基因檢測示：EGFR基因突變型，突變位點為21號外顯子L858R；KRAS基因野生型；EML4-ALK基因未融合。2周后于普外科行乳腺癌改良根治術，術后病理診斷：左乳腺浸潤性小葉癌，伴淋巴結轉移；免疫組化：P53(+)，ER 95%(+)，PR 70%(+)，Ki-67陽性率30%，c-erbB-2(-)；病理分期pT2N3M0ⅢC期。

2 結果

患者于行乳腺癌改良根治術后2周轉我科行內科治療，未見復發(fā)轉移病灶。予DP方案輔助化療(多西他賽120 mg，d1；奈達鉑40 mg，d1～3)，21 d為1個化療周期，4周期化療后血清CEA由26.00 μg/L升至55.70 μg/L，胸腹部CT檢查未見明確復發(fā)轉移病灶。為明確體內腫瘤活性及復發(fā)風險，行循環(huán)腫瘤細胞(circula ting tumor cells, CTCs)檢測：單細胞合計22個，其中上皮型2個、混合型15個、間質型5個。針對乳腺癌，行多西他賽120 mg聯(lián)合表柔比星130 mg序貫化療，1周期后血清CEA 17.80 μg/L，提示原有CEA持續(xù)性升高繼發(fā)于乳腺癌可能性大，故第6周期化療加用環(huán)磷酰胺加強抗乳腺癌化療，同時予來曲唑2.5 mg/d輔助內分泌治療，血清CEA降至4.22 μg/L。同期行左側胸壁、左鎖骨上下輔助放療(2 Gy/次，每周5次)，5周期放療后患者出現(xiàn)胸背部疼痛，放射性核素骨掃描示：第4胸椎骨轉移可能性大，右側第8后肋不除外早期骨轉移。胸部增強CT檢查示第4～5胸椎、附件骨及鄰近肋骨轉移癌。復查血清CEA 506.00 μg/L，尚不能明確疾病進展為乳腺或肺癌轉移所致，患者無病生存期為9個月。調整化療方案為：環(huán)磷酰胺900 mg，d1；表柔比星70 mg，d1～2，21 d為1個化療周期；唑來膦酸治療骨轉移。2周期化療后血清CEA為211.91 μg/L，患者漸出現(xiàn)二便失禁、雙下肢癱瘓。胸椎增強MRI檢查示：第2～4胸椎及附件骨占位性病變伴骨質破壞，椎管狹窄，考慮轉移瘤。在全身麻醉下行經(jīng)胸椎后路胸椎腫瘤姑息切除減壓，骨水泥填充覆蓋，第6頸椎～第6胸椎釘棒系統(tǒng)內固定。術后病理診斷：(胸椎)轉移性腺癌，肺來源；免疫組化示：TTF-1、NapsinA、CK7、CA15-3均(+)，E-cadherin(少+)，Ki-67陽性率約20%，ER、PR、c-erbB-2、GATA-3均(-)。基因檢測示EGFR基因野生型。診斷：右肺上葉中分化腺癌術后(pT1aN2M1 Ⅳ期)；第2～4胸椎骨轉移；左乳腺浸潤性小葉癌術后(pT2N3M0 ⅢC期)。術后患者脊髓受壓癥狀明顯緩解，可行走，遺留麻木、活動不利感，查血清CEA 52.30 μg/L。1個月后行培美曲塞800 mg聯(lián)合卡鉑600 mg方案輔助化療，21 d為1個化療周期，2周期后查血清CEA 10.20 μg/L。目前已完成5周期化療，患者生存質量尚好，ECOG評分0分，繼續(xù)后續(xù)周期化療及內分泌治療。

3 討論

3.1 診斷分析 多個文獻指出,無論是同時性或異時性MPC因傳統(tǒng)一元論思維易誤診為原發(fā)癌轉移，而診斷不同其治療方式也不同，預后差異性大[9-10]。因肺部病變無相應臨床癥狀，且肺部是乳腺癌最常見轉移部位，故同時性肺與乳腺MPC易誤診乳腺癌并肺轉移。本例外院確診左乳腺浸潤性導管癌，同時CT檢查示右肺占位性病變，僅考慮肺部病灶為乳腺癌肺轉移，予TAC方案化療2周期后肺部病灶無明顯變化。入我院后考慮肺部病灶生物學行為未必同于乳腺癌，為明確診斷、優(yōu)化治療方案行肺穿刺活組織病理及免疫組化提示肺部病灶生物學行為不同于乳腺，確診同時性肺與乳腺MPC。

本例行右肺上葉切除術后基因檢測示EGFR基因21號外顯子L858R突變型，然而術后經(jīng)過數(shù)個周期序貫化療后，胸椎腫瘤切除術后基因檢測卻提示為EGFR基因野生型，肺部病灶EGFR基因表型不同，考慮為術后輔助化療引起EGFR基因表型轉變可能性大，這與部分學者指出在原發(fā)灶與轉移灶中EGFR基因狀態(tài)改變可能源于腫瘤遺傳異質性及含鉑類藥物化療有關的觀點相符合[11-12]。也有學者提出，EGFR基因突變可能與血清CEA存在著某種聯(lián)系，當血清CEA≥20 μg/L時，EGFR基因突變率高達78%[13]。病理診斷及免疫組化可明確MPC轉移灶來源及提示EGFR基因狀態(tài)可變性。因此，以單一位點EGFR基因突變預測靶向藥物反應性可能存在不足，可跨器官多位點檢測或聯(lián)合其他預測指標進行檢測，判定是否需使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑進行治療[14]。

有學者指出CTCs檢測技術與腫瘤特異性標志物檢測相結合，有利于提高MPC診斷的敏感性和特異性，有助于判斷腫瘤轉移和評估預后[15]。本例手術及序貫化療后發(fā)現(xiàn)血清CEA呈逐步升高趨勢，為明確體內腫瘤活性及復發(fā)風險狀態(tài)行CTCs檢測，對評估腫瘤復發(fā)和預后發(fā)揮了重要作用。臨床研究表明，間質型CTCs和CTCs細胞團較其他類型CTCs具有更強的轉移侵襲能力和耐藥能力。CTCs與腫瘤的浸潤深度、淋巴結轉移及遠處轉移密切相關[16]，有助于早期發(fā)現(xiàn)微轉移灶[17]。同時，由于CTCs能反映腫瘤在治療過程中的變化，建議應持續(xù)檢測。然而遺憾的是，本例因患者個人經(jīng)濟原因，胸椎后路胸椎腫瘤姑息切除減壓術后未行CTCs檢測，較前無法對比。

3.2 治療體會 有學者指出只要無手術禁忌證，處理得當，多原發(fā)癌可望取得與單原發(fā)癌同樣的療效與預后[18-19]。本例肺與乳腺MPC病理診斷明確，因乳腺靶病灶經(jīng)2周期化療后明顯縮小，血清CEA降至正常水平，乳腺癌相關腫瘤活性有所控制，經(jīng)我院MDT會診，于胸外科及普外科先后行右肺上葉切除、淋巴結清除術及乳腺癌改良根治術。

本例肺部與乳腺手術術后予多西他賽聯(lián)合奈達鉑方案輔助化療，未見明確腫瘤復發(fā)及轉移跡象。這一全覆蓋式多原發(fā)癌化療方案并不陌生，早在1999年吳日文和盧素春[20]指出多原發(fā)癌化療應選擇對多原發(fā)癌均有效的化療藥物，本例進一步驗證該化療方案的高效性。無論是單原發(fā)癌還是多原發(fā)癌患者，其無病生存期與化療方案的選擇有著必然聯(lián)系。此外，值得注意的是經(jīng)胸椎后路胸椎腫瘤姑息切除減壓術前給予環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星方案化療可降低CEA水平，本例2周期化療后血清CEA降至211.91 μg/L。趙俊剛等[21]指出低濃度表柔比星能夠使肺腺癌A549細胞增殖、周期調控等方面發(fā)生變化，使腫瘤細胞總體上向良性轉化。

根據(jù)NCCN指南，出現(xiàn)乳腺癌骨轉移病灶后應行一線化療，并同時應用雙膦酸鹽類藥物治療。本例既往環(huán)磷酰胺及蒽環(huán)類藥物治療效果明確，紫杉類藥物治療效果不顯，且環(huán)磷酰胺及蒽環(huán)類藥物未達到毒性限制劑量，故行環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星方案化療。本例經(jīng)上述治療，隨訪至今病情穩(wěn)定。

綜上，MDT是通過外科、影像、放療、腫瘤內科等學科的緊密合作，向腫瘤患者提供一種綜合、全面、以患者為中心的診治方案及高質量的醫(yī)療服務[22]。MDT作為新的診療模式，在復雜病例的診斷、治療中具有重要意義。化療藥物可導致肺癌患者EGFR基因狀態(tài)改變，CTCs檢測有利于提高診斷敏感性和特異性，有助于判斷腫瘤轉移和評估預后。

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遼寧省科技攻關計劃課題(2012225019)

110840 沈陽，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤診治中心腫瘤科(李靜玉、劉玉輝、譚林深、丁震宇、謝曉冬)；121000 錦州，錦州醫(yī)科大學(李靜玉)

謝曉冬，E-mail：doctor_xxd@163.com;丁震宇，E-mail：ding003@163.com

R734.2；R737.9

B

1002-3429(2017)04-0087-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.04.031

2017-01-13 修回時間：2017-02-25)