《2016年國際胰腺外科研究小組立場聲明：胰頭十二指腸切除術后胰腺吻合》摘譯

胡亞南， 楊桂元 譯， 錢祝銀， 楊曉俊 審校

(南京醫科大學第二附屬醫院 胰腺中心， 南京 210003)

《2016年國際胰腺外科研究小組立場聲明：胰頭十二指腸切除術后胰腺吻合》摘譯

胡亞南， 楊桂元 譯， 錢祝銀， 楊曉俊 審校

(南京醫科大學第二附屬醫院 胰腺中心， 南京 210003)

胰十二指腸切除術； 吻合術, 外科； 診療準則

胰頭十二指腸切除術(pancreatoduodenectomy，PD)是治療胰頭、壺腹部周圍惡性腫瘤和部分良性疾病的標準術式。目前，在大手術量的醫學中心，由胰腺外科領域資深專家實施該手術是十分安全的，圍手術病死率低于3%～5%，盡管如此，并發癥發生率仍然較高，其中約11%的患者會發生與臨床結局密切相關的術后胰瘺(clinically relevant，postoperative pancreatic fistula，CR-POPF)。CR-POPF可以繼發腹腔液體積聚，胃排空延遲，胰腺切除術后出血等并發癥，有時需要再次手術，延長住院時間，需要再次入院治療，甚至導致死亡。

文獻總結CR-POPF發生的危險因素包括：胰腺質地軟、主胰管直徑較細、主胰管位于胰腺截面較為靠后的位置、基礎疾病、局部血液供應減少和外科醫生的經驗不足等。在上述因素中，胰腺殘端處理和胰腺吻合(pancreatic anastomosis，PA)的方法是決定CR-POPF發生與否的關鍵。胰腺外科領域的學者們做了許多研究，比較不同的吻合技術(套入式吻合與胰管-黏膜吻合)、吻合方式(胰腸吻合與胰胃吻合)以及是否使用胰管支架、纖維蛋白膠、各種生長抑素類似物等對吻合的影響，研究結果不一，部分結論存在較大的爭議，難以令人信服。截至目前，仍然沒有形成針對某種具體情況應該采用何種PA技術以便減少CR-POPF發生率和并發癥發生率的共識。本研究正是在此背景下，通過系統地嚴格評估前述研究產生的證據，制訂專家共識，指導醫生在各種臨床情境下選擇最佳的PA方法，同時有助于后續相關研究的設計、開展和結果比較。

1 方法

為了制訂這一立場聲明，國際胰腺外科研究小組(International Study Group of Pancreatic Surgery,ISGPS)成員詳細檢索了PubMed和Cochrane數據庫，檢索范圍覆蓋與PA相關的發表于1995年1月-2015年12月的英文文獻。檢索詞包括“胰頭十二指腸切除術、胰(空)腸吻合、胰胃吻合、胰瘺、胰管支架、生長抑素、奧曲肽、瘺的風險”等。檢索詞通過布爾邏輯組合，證據級別按降序排列，研究包括：系統評價和隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)的Meta分析、前瞻性RCT以及依據英國牛津循證醫學中心(http://www.cebm.net/)個體研究證據分級建議進行證據等級分類、大樣本量的觀察性病例系列研究。

檢索于2015年12月完成，但2016年發表的與研究主題相關的文章也被包括在內。所有檢索結果都分別接受3位獨立的評審員篩選，篩選結果被發送給所有ISGPS成員審閱。2016年7月在利物浦召開的歐洲胰腺俱樂部會議上，研究小組進行了2次深入地專題討論，就所有問題達成共識。討論期間，所有人的意見都在全體成員間交以電子稿的形式交流，偏倚得到最大程度地消除。另外，所有資料都以原樣呈現給ISGPS成員審查，沒有附加任何正面或負面評價，因此框架效應的認知偏倚也得以排除。

關于不同臨床背景下PA重建方法的共識，是通過所有ISGPS成員填寫單選問卷調查表實現的，分級則是基于所有成員對其的認可程度實現的。最終的立場聲明由ISGPS按照《建議分級評估、開發和評價準則》的標準制訂，在歐洲胰腺俱樂部會議期間發表，終稿在提交前由所有作者審閱批準。

2 結果

2.1 技術

2.1.1 胰腸吻合術(pancreaticojejunostomy，PJ) PJ包括端-側套入式吻合、胰管-黏膜吻合以及使用單層或雙層技術的捆綁式吻合等。許多非隨機研究認為胰管-黏膜吻合比套入式吻合POPF發生率低，但這些研究大多數是觀察性研究，胰瘺率可高達到20%，POPF采用的定義也不一致。

針對質地軟、易碎和脂肪化的胰腺，且胰管較細時，胰管-黏膜吻合在技術層面上可能會非常困難，此時推薦套入式吻合。有研究證實采用套入式吻合，POPF發生率低，但其描述的套入式吻合技術沒有標準化，存在不確定的外科醫生相關的因素，比如外科醫生的個體差異、不同技能組合、胰腺手術經驗等，均可能影響結果。

也有結論不同的RCT研究認為胰管-黏膜吻合的CR-POPF發生率較低；另有RCT發現，捆綁式PJ組胰瘺發生率幾乎為0，但后續的研究無法證實這種捆綁技術的優勢。也有回顧性研究認為blumgart吻合術(穿透胰腺的U型縫合技術)更具優勢。

此外，有觀察性隊列研究認為采用適宜技術優化殘胰的血供可降低POPF發生率，但缺乏更高證據等級的進一步確證研究。

在縫合材料選擇方面，雖然目前缺乏高級別證據，但有回顧性研究發現，應用PJ外層吻合時，使用合成的不可吸收的聚酯縫合材料，較合成的可吸收的聚對二氧環已酮(PDS)縫合材料POPF發生率更低，可能與可吸收縫線術后緩慢、逐步地吸收導致輕微的胰瘺有關。

在評估對胰腺外分泌功能不全的影響時，將PJ和胰胃吻合術(pancreaticogastrostomy,PG)進行比較發現95%的患者發生胰腺外分泌功能不全，部分患者是在PJ術后22個月時發生的。

綜上所述，目前的證據并不強烈支持某種特定的PJ技術，主要原因是缺乏標準化、試驗設計不恰當以及存在各種可能顯著影響結果的混雜因素。目前，胰管-黏膜吻合和套入式吻合這2種PJ方法在臨床應用范圍最廣，并且在經驗豐富的醫師操作下均可收獲良好療效。采用標準化的技術，并對某一種技術持續實踐，均可能有助于減少并發癥的發生。

2.1.2 胰胃吻合術(PG) 文獻多有對PG技術的報道，常被用作PJ的替代選擇。有理論認為PG更具優勢，一是因為胰酶在胃腔內的酸性環境下激活減少；二是從解剖學角度有更多優勢：2個器官更為靠近、吻合張力較小、胃豐富的血供可促進愈合。但上述優勢尚未被設計精良的試驗所證實。

在POPF發生率方面，盡管現有的一些研究認為PG術后CR-POPF發生率并未改變，但從技術層面來講，對于年輕的外科醫師來說，完成一個安全的套入式PG，特別是在胰腺質地軟的情況下更加容易。在吻合口出血并發癥的處理上，有研究發現PG組在內鏡下實現止血的成功率更高，但整體結局沒有改變。

在長期隨訪中發現，62%的PG術后患者被診斷為胰腺外分泌功能不全。胰腺外分泌功能不全的獨立預測因素包括：術前內分泌功能受損、胰腺質地硬、PG吻合口狹窄導致的主胰管擴張。

2.1.3 PG與PJ相比較的RCT 現有9個RCT關注這一主題，結論各不相同。早期的幾項研究均未發現2組CR-POPF發生率在統計學上有任何顯著的差異。一項比利時的研究發現胰管直徑≤3 mm時，PG組CR-POPF發生率比PJ組低，但2組總并發癥發生率并無統計學差異。

另有研究分別支持PG組CR-POPF發生率低于PJ組，或2組發生率相近。也有研究比較了新的吻合技術，一項納入90例患者的RCT中，將使用專用腸袢完成PJ的雙袢法組與PG組相比，在CR-POPF發生率上同樣未發現顯著的統計學差異。

總體看來，上述RCT雖然在CR-POPF的發生率方面結論各異，但在整體并發癥發生率方面，大多數研究本質上仍是一致的。此外，上述RCT均未關注如何采用特殊的吻合技術預防更為嚴重的C級POPF。

2.1.4 PG與PJ相比較的Meta分析 關于這一主題已經有17篇Meta分析發表，結論各異。這些隨機研究最主要的問題是納入研究之間的臨床異質性。早期的Meta分析包括許多采用不同技術方法的觀察性病例系列研究，導致異質性增加。近期的研究中，由于部分原始研究沒有采用ISGPF制訂的POPF標準化定義，使融入這些采用非標準化定義研究的整體研究結果引入了更多潛在的異質性。

其他潛在的可能影響POPF的因素如胰管支架、奧曲肽及切除程度等未被普遍提及，因此在最終分析時由上述不均關鍵因素造成的結果差異未予考慮。而胰瘺相關的替代指標如胃排空延遲、總體并發癥發生率、病死率在組間未顯示統計學差異。目前，尚無Meta分析納入大型的RECOPANC試驗。因此，Meta分析方面仍存在許多重大缺陷有待彌補，繼而才可能得出明確結論。

2.2 輔助措施

2.2.1 支架的作用 研究表明，使用胰管支架可能降低POPF發生率、減輕嚴重程度。其原理是將胰液從吻合口處引流開，同時采用導管-黏膜吻合時，有助于指導準確地進針出針。

一些研究支持采用外支架的患者POPF發生率顯著降低(根據臨床癥狀以及局部液體積聚需要引流兩個方面臨床診斷胰瘺，未采用ISGPF的標準定義)，但在總體并發癥發生率或病死率方面無統計學差異。也有研究發現外支架可以降低CR-POPF和總體并發癥發生率。日本的一項研究認為對于胰管不擴張的患者，外支架組比無支架組CR-POPF發生率顯著減低，而對胰管擴張的患者未見顯著的統計學差異。此外，有其他研究支持內支架優于外支架。

回顧性分析發現，由于證據等級低，PD術后使用支架在降低CR-POPF發生率方面的作用仍無法確定。同樣，由于證據等級低，與內支架相比，外支架在降低CR-POPF、再次手術、胃排空延遲以及腹腔內液體積聚發生率方面的效果也不確定，有待進一步RCT研究。總之，PA時使用支架的益處并沒有充分的高等級證據支持。2.2.2 生長抑素類似物的作用 大量的研究試圖通過使用生長抑素類似物如奧曲肽、帕瑞肽等，減少胰腺分泌從而降低胰瘺發生率。但關于圍手術期使用生長抑素類似物的價值，RCT的結果各異。歐洲的試驗證明有益，但美國早期的試驗結果相反。這些試驗結果不一致的原因主要被歸結于在實施時缺乏標準的POPF定義。

有研究發現生長抑素類似物并不能減少病死率，但總體并發癥和胰腺特異性并發癥發生率下降。現有文獻的Cochrane回顧分析總結認為，圍手術期使用生長抑素類似物有可能減少圍手術期并發癥但并不能降低病死率，當然這還需要完成進一步的、經過精心設計的以風險調整為基礎的研究，以便實現合理的患者選擇。2.2.3 專用腸袢PJ的雙袢技術的作用 已有研究者將PJ吻合口與膽汁引流分隔開，以此作為減少POPF發生率的方法。這項技術的理論依據是：將膽汁分泌遠離胰腺吻合口(胰液分泌入腸腔的部位)可以避免胰酶原的激活，從而保護PJ吻合口的愈合。遺憾的是，一項包含90例患者的RCT并未發現專用腸袢PJ技術可以降低CR-POPF的發生率。最近的Meta分析也未能證明單袢Roux-Y技術和雙袢Roux-Y技術有顯著的統計學差異。值得注意的是，該Meta分析采用了多種不同的POPF定義，使合理比較變得十分困難。

2.2.4 預防性引流的作用 PD術后預防性引流的益處仍然存在極大爭議，一些回顧性研究證據顯示無益，但事實上引流液卻經常有助于監測胰腺切除術后的并發癥。早期的隨機試驗發現，預防性引流不能減少胰腺切除術后并發癥。但最近的一項多中心RCT發現，PD術后不放置引流的患者并發癥發生率更高。該研究最終被提前終止，原因是病死率從3%增長到12%。據此得出結論，PD術后不放置引流的做法會導致并發癥的嚴重程度增加。

有研究認為延遲拔管可能增加并發癥、延長住院時間、增加費用。對該試驗進行風險分層驗后分析顯示，具有中度/高度風險的患者術后第1天引流液淀粉酶<5000 U/L的，在術后第3天拔除引流管后，CR-POPF發生率較低。該研究者后續進行的前瞻性研究發現整體CR-POPF發生率降低。對再次干預的幾率也進行了研究，發現引流組和無引流組2組間總體再次干預率沒有顯著差異。現有證據認為，對無/低風險組的患者，可以不放置預防性引流；對中/高危險組的患者，當術后第1天引流液淀粉酶<5000 U/L時，術后第3天可早期拔除引流管。

2.2.5 組織密封劑和補片的作用 組織纖維蛋白膠一直被作為降低CR-POPF發生率的手段，可用于表面涂敷或管道封堵。有研究比較了吻合口表面涂敷纖維蛋白膠和對照組的差異，發現組間胰瘺的發生率無明顯差異，并發癥發生率和住院時間亦無顯著差異。

另有研究評估使用蛋白膠臨時封堵主胰管的作用，發現并發癥發生率無顯著統計學差異。也有研究對使用圓韌帶作為組織補片包裹胰腺吻合口的作用進行了分析，胰瘺發生率較低，但缺乏進一步的研究。目前，尚無高級別的證據支持在PD術后使用纖維蛋白膠、其他物質(如氯丁橡膠或纖維蛋白膠)或組織補片可以預防POPF。

2.2.6 胰瘺風險評分(fistula risk score，FRS) 在一項前瞻性試驗中，公認的CR-POPF危險因素如胰管直徑細、胰腺實質軟、高危病理類型以及失血過多等，在PD過程中都被加以評估，制訂了胰瘺風險評分系統(可忽略的風險：0分；低風險：1～2分；中風險：3～6分；高風險：7～10分)。結果顯示，FRS與CR-POPF的發生密切相關。臨床結局包括并發癥、住院時間、再入院率等亦隨著FRS的增加而增加。

FRS的價值在其他場合也得到確認，被用于以風險調節的方式評估各種降低CR-POPF的策略、評估外科醫師水平對CR-POPF的影響、增強PD的風險預測以及預測治療成本。因此，已經被驗證可以作為一個強有力的工具廣泛應用于臨床實踐中，以預測CR-POPF發生率，比較不同研究的結果。

2.2.7 生活質量問題(quality of life，QOL) QOL是一個新的研究領域，在RECOPANC試驗中，QOL分數是通過在術后6、12個月時使用歐洲癌癥治療研究組織生活質量問卷調查表EORTC QLQ-C30和PAN26問卷調查表獲得的。與PJ組相比，PG組在情感和社會功能領域表現更好，也較少發生經濟問題，但2組間缺少術前評分比較的數據。另有回顧性研究發現PG組和PJ組在QOL方面無顯著的統計學差異，但該研究因分組失衡受到質疑。

3 討論

過去20年來胰腺外科醫生一直在尋找PD術后理想的PA重建方法。除了一些隨機研究和Meta分析外，對于PD術后如何實現最佳的PA重建，并沒有明確的證據或普遍接受的指南。在近20年間，雖然手術病死率已經顯著下降，但總體并發癥發生率仍然很高(約50%)，由PA導致的嚴重并發癥發病率并未得到改變。

一個有趣的現象是，富有經驗的、大手術量的胰腺外科醫師和機構在完成最初的學術出版后，均選擇不再就此問題發表進一步的研究結果。這些外科醫師和團隊意識到在經歷最初的技術改進獲得結果改善后，想要尋求進一步提高已十分困難，深入探索似乎注定是徒勞的。

由于各種因素和變量復雜的相互影響，最近新增的研究數據對臨床醫師并未給予更多幫助。這些研究大多將注意力集中于單一的變量，均未能提供明確的、一致的、令人信服的一級證據證明某一種PA技術優于其他的技術，無論在傳統的開腹PD、腹腔鏡PD或遠端胰腺切除術后胰腺殘端的處理方面均如此。

最近的一項以897位胰腺外科醫師為對象的調查結果顯示，PD的完成過程在全球存在巨大的異質性。手術方法多種多樣，恰好反映了目前缺少一個最佳的方法。這項調查同時發現在支架、生長抑素類似物、引流以及其他假定可能降低CR-POPF發生的輔助措施的使用方面，也存在相當大的地區間差異。關于重建方面，88.7%參與調查的外科醫師均將PJ作為最常用的方法。

一貫使用某一種PA技術可以減少并發癥的發生率，因此值得鼓勵。盡管缺乏直接的證據支持，但可見某個特定團隊的某種特定技術取得的最佳結果往往并不能被其他團隊所復制，一個可能的解釋是外科醫師轉而使用一種不同的技術時，其操作舒適度和經驗都會打折扣。

練習掌握一種重復的、標準化的技術可能是解決CR-POPF問題的潛在方案，在外科醫師職業生涯的早期尤其如此。在大手術量的中心，富有經驗的外科醫師應該能夠根據當地特點、解剖因素以及胰腺實質的特征等特殊情境，選擇應用不同的PA技術。

隨著微創技術的快速發展，對腹腔鏡和機器人輔助方法的研究探索可能對CR-POPF發生率產生影響。據報道顯示應用手術顯微鏡輔助重建也可以降低胰瘺發生率。多項研究表明，機器人輔助的方法由于具有放大的三維視覺效果，可以提供多維度的準確精細動作，降低POPF的發生率。目前，尚無強有力的證據證明這些方法在降低CR-POPF發生率上有任何優勢，鑒于需要大量的隊列研究來證明其優越性，即將進行的隨機試驗預期結果似乎也存在可疑。

過去20年眾多的RCT和Meta分析仍然無法解答理想的或最佳的PA方法的爭論。現行最好的PA重建技術可能更多地依賴于外科醫師的經驗、對Halsted經典法則(嚴謹的技術，良好的血供，無張力吻合)應用的熟練程度以及根據當地特點、不同患者的危險因素選用不同的技術。

有研究回顧了PJ與PG、套入式吻合與導管-黏膜吻合、使用或不使用支架、使用或不使用生長抑素類似物以及引流腸袢不同的解剖重建技術，并未發現某種方法具有令人信服的優勢。使用現有PA技術的后續RCT和Meta分析似乎不太可能得出一個確定性的結論，除非在消除偏倚和異質性后，將新的方法或特殊的術中情境整合進高質量的RCT。因此，或許“還需要更多的研究嗎？”這個問題不應局限于已有的技術，而更應該針對于那些可能促使腸或胃與殘胰形成更好地組織愈合的革命性的、新穎的方法或范例。但在出現一種真正全新可用的范例之前，基于迄今積累的證據，尚可提出一些推薦意見如下。

4 ISGPS的立場聲明

關于PD術后PA的立場聲明如下：

(1)無論胰胃吻合還是胰腸吻合，CR-POPF的發生率無實質性差異。

(2)處于職業生涯早期的外科醫師，持續采用某一種標準化的技術是減少CR-POPF發生率的可能的解決方案。但在大手術量、富有經驗的外科醫師應該可以在不同的情境下采用不同的方法完成吻合，且POPF的發生率較低。

(3)不常規推薦內支架或外支架，但對高危胰腺可考慮使用外支架。

(4)針對部分高危情況，某些生長抑素類似物似乎可以降低PD術后圍手術期并發癥的發生率，但不能降低病死率。因此，只應在高危患者中考慮常規應用。

(5)針對POPF，對于可以忽略/低風險的患者，可以不放置預防性腹腔引流。對于中/高風險的患者，如果術后第1天引流液淀粉酶活性小于5000 U/L，可在術后第3天早期拔除引流管。

(6)特殊縫合材料，組織密封劑以及生物補片的使用均不作推薦，有待更高證據等級的研究補充。

(7)胰瘺風險評分是CR-POPF的預測工具，將其納入常規臨床實踐應用可以幫助選擇性應用生長抑素類似物和胰周引流。

(8)未來的研究應該是高質量的、多中心的RCT，在消除偏倚和異質性后，專門評估特定的術中情境。

此外，后續研究應鼓勵發明并研究促進PA愈合的革命性的、新穎的技術和范例。

[本文首次發表于Surgery, 2016]

引證本文：HU YN, YANG GY, QIAN ZY, et al. An excerpt of pancreatic anastomosis after pancreatoduodenectomy: a position statement by the International Study Group of Pancreatic Surgery (2016)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 627-631. (in Chinese) 胡亞南， 楊桂元， 錢祝銀， 等. 《2016年國際胰腺外科研究小組立場聲明：胰頭十二指腸切除術后胰腺吻合》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 627-631.

(本文編輯：邢翔宇)

An excerpt of pancreatic anastomosis after pancreatoduodenectomy: a position statement by the International Study Group of Pancreatic Surgery (2016)

HUYa′nan,YANGGuiyuan,QIANZhuyin,etal.

(PancreasCenter,TheSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210003,China)

pancreaticoduodenectomy; anastomosis, surgical; practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.005

2017-02-17；

2017-02-17。

胡亞南(1992- )，男，主要從事胰腺疾病外科診治方面的研究。

錢祝銀，電子信箱：qianzhusilver@163.com。

R657.5； R619

B

1001-5256(2017)04-0627-05