妊娠期應用替比夫定降低HBV母嬰傳播風險的研究進展

王 崇， 曹夢琢， 王 川， 姜 晶， 李 杰， 牛俊奇

(1 吉林大學第一醫(yī)院 a.肝膽胰內科; b.臨床研究部， 長春 130021； 2 北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院， 北京 100191；3 北京大學醫(yī)學部臨床醫(yī)學院， 北京 100191； 4 北京市朝陽區(qū)婦幼保健院， 北京 100026)

綜述

妊娠期應用替比夫定降低HBV母嬰傳播風險的研究進展

王 崇1a， 曹夢琢2,3， 王 川1b,4， 姜 晶1b， 李 杰2， 牛俊奇1a

(1 吉林大學第一醫(yī)院 a.肝膽胰內科; b.臨床研究部， 長春 130021； 2 北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院， 北京 100191；3 北京大學醫(yī)學部臨床醫(yī)學院， 北京 100191； 4 北京市朝陽區(qū)婦幼保健院， 北京 100026)

HBV DNA高載量孕婦分娩的新生兒即使接受乙型肝炎疫苗聯(lián)合免疫阻斷預防治療后仍有10%的HBV感染率。對于HBV DNA高載量孕婦群體臨床開始嘗試于孕中晚期應用核苷和核苷酸類藥物(拉米夫定、替比夫定和替諾福韋)以提高乙型肝炎母嬰傳播阻斷效果。對HBV DNA高載量孕婦妊娠晚期使用替比夫定的抗病毒治療策略、抗病毒治療后母體HBV DNA水平變化情況、是否能繼續(xù)提高母嬰傳播阻斷成功率、母嬰雙方的安全性、最佳服藥和停藥時間及母乳喂養(yǎng)等方面作一綜述。

肝炎病毒， 乙型; 疾病傳播， 垂直; 治療； 孕婦； 綜述

HBV感染引起的肝臟疾病嚴重影響人類的健康，在HBV流行地區(qū)，50%慢性HBV感染通過母嬰傳播途徑獲得[1-2]。在無免疫預防情況下，HBeAg陽性母親分娩的新生兒感染HBV的幾率為40%～90%[3-5]。近年來，由于乙型肝炎疫苗和高效價乙型肝炎免疫球蛋白等主被動免疫措施的應用，HBeAg陽性母親分娩的新生兒感染率顯著下降，但仍有10%新生兒發(fā)生HBV感染[6-8]。因此在全球范圍內徹底消除慢性HBV感染，爭取乙型肝炎母嬰零傳播是首要目標。

母親分娩時的血清高HBV DNA水平是母嬰傳播最重要的危險因素，近期研究[9-11]顯示對于高HBV DNA水平的孕婦，妊娠中晚期應用核苷和核苷酸類藥物進行抗病毒治療，可以快速降低產前HBV DNA水平，進一步提高新生兒母嬰傳播阻斷成功率。目前臨床上用于孕期抗HBV的藥物主要有3種，其中替比夫定和替諾福韋屬于妊娠分級B類用藥，拉米夫定屬于妊娠分級C類藥(具體分類方法和級別見表1)。替比夫定是目前中國孕婦進行孕期抗病毒治療的主要用藥，但妊娠期間使用替比夫定進行抗病毒治療仍然存在諸多困惑，例如孕期何時開始用藥？產后何時停藥？停藥后對母親有何影響？孕期應用替比夫定的母親如何進行母乳喂養(yǎng)？替比夫定對新生兒的長期影響？針對上述問題，筆者以HBV母嬰傳播阻斷為中心，對妊娠期應用替比夫定的情況作一綜述。

表1 孕期核苷和核苷酸類藥物的用藥等級

1 替比夫定孕期抗病毒治療的有效性

新生兒出生后立即接受主被動免疫，絕大部分母嬰傳播均可成功阻斷，但其中仍有部分血清HBV DNA>2×105IU/ml的母親分娩的新生兒會發(fā)生HBV感染，因此建議孕期抗病毒治療的目標是將分娩時母親血清病毒載量降至2×105IU/ml以下[12]。替比夫定抗病毒效果強，孕晚期用藥可以將母親血清病毒載量平均降低3～4 log[13-14]。在我國實施的兩項臨床研究中[13-14]，經過抗病毒治療后，分娩時母體血清HBV DNA分別較治療前平均降低3.16 log和3.3 log，抗病毒治療組全部阻斷成功，母嬰傳播率均為0，顯著低于對照組(9.3% vs 2.84%)。對包括1725例孕期服用替比夫定的孕婦進行的薈萃分析[15]發(fā)現(xiàn)，在嬰兒接受主被動免疫基礎上，和非抗病毒組相比，替比夫定組母嬰傳播率明顯下降(0.7% vs 11.9%)。相似的結果在另一篇包含11例使用替比夫定進行抗病毒治療的薈萃分析中亦有報道[16]，與對照組相比，替比夫定組顯著降低了母嬰傳播率(3.4% vs 20.5%)。對3個使用替比夫定的非RCT研究進行的薈萃分析[16]發(fā)現(xiàn)，在接受抗病毒治療后，母親血清HBV DNA水平顯著下降，抗病毒組HBV DNA抑制率為35.4%，而對照組為0，顯示了替比夫定良好的抗病毒效果。

根據(jù)目前多項研究結果，亞太地區(qū)慢性乙型肝炎治療共識(2012、2015更新版)[17-18]、歐洲肝病學會(EASL)臨床實踐指南：HBV感染的管理[19]、英國國立優(yōu)質衛(wèi)生和保健研究所(NICE)發(fā)布的兒童、青年和成人慢性乙型肝炎診斷和管理指南[20]和我國慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[21]均建議孕期可以使用包括替比夫定在內的核苷和核苷酸類藥物，進行以阻斷母嬰傳播為目的的抗病毒治療。

2 替比夫定孕期抗病毒治療對母嬰安全性的影響

替比夫定孕期抗病毒治療安全性主要體現(xiàn)在兩個方面，對嬰兒發(fā)育的影響和停藥對母親的不良影響。在動物實驗[22]中發(fā)現(xiàn)，替比夫定可以通過大鼠胎盤，在給予大鼠或者兔子人類治療劑量6～37倍替比夫定時，未發(fā)現(xiàn)任何致畸性和致癌性，在動物研究層面充分證明了替比夫定對胚胎的安全性。在臨床研究[15,23]中，即使孕期全程應用替比夫定，與對照組相比治療組亦未見嬰兒安全性問題的增加。在一項開放標簽研究[9]中，135例高病毒載量孕婦從孕20～32周開始口服替比夫定(600 mg/d)，94例孕婦作為對照組，替比夫定組新生兒并無先天畸形的發(fā)生。在此基礎上的擴展研究[14]中，對362例替比夫定組孕婦分娩的新生兒出生時的體質量、身長、頭圍、胸圍和Apgar評分等與對照組進行比較，均未見統(tǒng)計學差異，至12個月嬰兒發(fā)生發(fā)熱、肺炎等情況，兩組間亦未見明顯差異。在兩項包括數(shù)千人的薈萃分析[15-16]中，替比夫定治療組的胎兒自發(fā)流產率、嬰兒早產率、出生缺陷率均未見增加。因此，孕期母親應用替比夫定對新生兒短期安全性無影響已經被多項研究證實，但是否對嬰兒的發(fā)育存在長期潛在的影響尚不能確定。在一項長達5年的隨訪研究[24]中(替比夫定組53例，對照組34例)，孕期應用替比夫定所生育的兒童未發(fā)現(xiàn)其生長、智力和發(fā)育受到影響。目前為止，多項設計良好的隨機對照試驗提示孕期應用替比夫定未見對胎兒有短期風險，長期風險尚需進一步觀察。

對處于免疫耐受期的孕婦，孕產期短期應用替比夫定主要應考慮停藥后轉氨酶升高帶來的相關問題。在我國一項包含648例高病毒載量孕婦參加的臨床研究[13]中，257例孕婦在孕28周至產后4周服用替比夫定，對母嬰為期52周的隨訪發(fā)現(xiàn)，替比夫定組產婦停藥后ALT升高率顯著高于對照組(15.6% vs 2.7%，P<0.001)，但至產后16周均恢復正常，無嚴重ALT升高[>10倍正常值上限(ULN)]。在另一項大型研究[14]中，236例孕婦產后停服替比夫定，其中46例孕婦出現(xiàn)ALT升高，3例孕婦5×ULN

3 HBV攜帶孕婦應用替比夫定的注意事項

3.1 適用人群和HBV DNA閾值 孕婦血清HBV DNA高載量是母嬰傳播最重要的危險因素，目前多項流行病學研究[8,27]認為HBV DNA載量較高(>106～107IU/ml)孕婦分娩的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播，筆者在長春地區(qū)開展的研究[28]亦顯示孕婦血清HBV DNA>108IU/ml是阻斷失敗的最主要因素。HBV攜帶者(血清HBV DNA 陽性，但無臨床癥狀和體征、肝功能持續(xù)正常)處于免疫耐受期[29]，病情相對平穩(wěn)。但HBV攜帶孕婦，由于妊娠期激素水平的變化可能導致免疫系統(tǒng)改變，輔助性T淋巴細胞(Th)1-Th2平衡系統(tǒng)趨向于Th2應答，從而導致孕期ALT水平下降，HBV DNA水平升高[30]。妊娠中后期應用抗病毒藥物可以使孕婦產前血清中HBV DNA水平快速下降，顯著提高母嬰傳播阻斷效果，因此多個國際指南推薦HBV DNA高載量孕婦妊娠中晚期進行抗病毒治療。EASL的HBV感染管理指南[19]推薦血清HBV DNA載量>106～7IU/ml孕婦可使用核苷和核苷酸類藥物預防HBV母嬰傳。NICE的更新版兒童、青年和成人慢性乙型肝炎診斷和管理指南[20]也建議：妊娠晚期HBV DNA載量>107IU/ml的孕婦可給予替諾福韋抗病毒治療。亞太地區(qū)乙型肝炎管理臨床實踐指南(2015年更新版)[18]提出血清HBV DNA載量>106～107IU/ml的孕婦可加用替諾福韋或替比夫定預防HBV母嬰傳播。我國慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[21]也建議HBV DNA載量>2×106IU/ml孕婦在知情同意基礎上可以給予抗病毒治療。因此，臨床上可以考慮對于HBV DNA載量>106IU/ml的乙型肝炎孕婦應用替比夫定等藥物，進行以阻斷乙型肝炎母嬰傳播為目的的抗病毒治療。3.2 開始治療時間 在新生兒接受主被動免疫的基礎上，孕早、中、晚期應用替比夫定均可以大大降低母嬰傳播風險[15]，但如何確定最佳的開始治療時間一直是臨床醫(yī)師的困惑之處。首先，必須權衡妊娠期抗病毒治療的受益風險比，雖然替比夫定被確認為妊娠分級B類藥物，多項研究[15]未發(fā)現(xiàn)其對于妊娠任何時期的胎兒存在風險，但胎兒長時間暴露于藥物將增加相關安全性的顧慮，如能達到HBV DNA載量下降至<106IU/ml的目標，則用藥時間越短越好。因此若不以治療為目的，在懷孕早期不必要開始抗病毒治療。在一項包含轉氨酶升高孕婦的研究[14]中，部分孕婦妊娠中期(20周)開始服用替比夫定，與對照組相比替比夫定治療組母嬰傳播率明顯低于對照組(0 vs. 8%)，替比夫定治療組的嬰兒未見先天畸形[9]，證實了孕中期治療的有效性和安全性。目前多數(shù)證據(jù)[13,25-26]均提示在孕晚期(28周)開始抗病毒治療對于阻斷母嬰傳播有效，且不影響嬰兒發(fā)育。一項由257例ALT正常孕婦參加的研究[13]中，252例孕婦28周開始服用替比夫定，治療組嬰兒阻斷失敗率為0，安慰劑組嬰兒阻斷失敗率為2.84%，且該研究未發(fā)現(xiàn)任何替比夫定治療組新生兒的安全性問題。EASL的HBV感染管理指南[19]和NICE的兒童、青年和成人慢性乙型肝炎診斷和管理指南[20]均建議妊娠后3個月(妊娠晚期)啟動抗病毒治療。我國慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[21]中也建議免疫耐受期妊娠患者24～28周開始口服抗病毒藥物。亞太肝病學會乙型肝炎管理的臨床實踐指南(2015年更新)[18]建議妊娠28～32周時短期使用核苷和核苷酸類藥物。

3.3 停止治療時間 以母嬰傳播阻斷為目的服用替比夫定的停藥時間在不同研究中意見不一。建議產后即停的原因主要是支持母乳喂養(yǎng)[31]，避免病毒學反彈導致肝功能異常加重；支持分娩后1～3個月停藥是考慮產后分娩的應激、產后激素水平變化及勞累，保護肝臟平穩(wěn)度過圍生期。目前NICE的兒童、青年和成人慢性乙型肝炎診斷和管理指南[20]建議產后1～3個月停藥，EASL的HBV感染管理指南[19]建議產后3個月內停藥，而亞太地區(qū)慢性乙型肝炎治療共識(2012更新版)[17]對于停藥時間不確定、不推薦，亞太肝病學會乙型肝炎管理的臨床實踐指南(2015年更新)[18]則建議如果無停藥禁忌，核苷和核苷酸類藥物可在分娩和哺乳期停用。我國慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[21]建議產后停藥，加強隨訪和監(jiān)測。3.4 治療過程中及結束后的監(jiān)測 孕婦方面，孕晚期服用替比夫定抗病毒治療4周后，應檢測肝功能和HBV DNA載量，評價抗病毒效果，還需定期監(jiān)測肌酸激酶等。產后停藥后42 d～3個月需檢測肝功能和HBV DNA載量，以監(jiān)測孕婦病毒反彈及肝功能變化情況。胎兒/嬰兒方面，需監(jiān)測胎兒的宮內生長發(fā)育情況及產科合并癥等[32]。由于需要判斷母嬰傳播阻斷效果及免疫接種效果，因此嬰兒需長期隨訪HBV血清學標志物。隨訪時間可為接種第3針疫苗后1個月(7月齡)至12月齡。檢測嬰兒靜脈血中HBsAg和抗-HBs，檢測結果判讀如下：(1)HBsAg陰性，抗-HBs陽性，且>100 mIU/ml，表明抗體保護力強，可繼續(xù)定期監(jiān)測；(2)HBsAg陰性，抗-HBs陽性，且<100 mIU/ml，表明抗體保護力弱，應密切監(jiān)測，必要時補種乙型肝炎疫苗；(3)HBsAg陰性且抗-HBs陰性，說明未產生保護性抗體，需再次全程接種乙型肝炎疫苗(3針方案)，然后再復查。(4)HBsAg陽性，抗-HBs陰性，提示母嬰阻斷失敗[32]。

3.5 喂養(yǎng)方式的選擇 如果抗病毒的目的單純?yōu)榻档鸵倚透窝啄笅雮鞑ヂ剩置浜罂神R上停藥[33]，停藥后可考慮母乳喂養(yǎng)。替比夫定藥物半衰期為15 h，產后藥物將在母親體內迅速代謝，如超過7個半衰期(4.5 d)，血藥濃度將僅為服藥后峰濃度的1/128，嬰兒通過母乳暴露于抗病毒藥物的風險極小。關于服用抗病毒藥物的產婦乳汁中藥物濃度的測定，拉米夫定和替諾福韋已有研究結果發(fā)表[31,34-35]，如拉米夫定，乳汁藥物濃度是母親血藥濃度的2.96倍，嬰兒血中拉米夫定濃度遠遠低于乳汁藥物濃度，表明拉米夫定在嬰兒腸道吸收很少；服用富馬酸替諾福韋酯的母親，乳汁中替諾福韋含量很低，乳汁中替諾福韋不能通過嬰兒腸道吸收，因此嬰兒暴露于替諾福韋的濃度很低。雖然目前為止尚無替比夫定藥物水平對母乳喂養(yǎng)的嬰兒影響的相關研究，但考慮到其他核苷類似物的相關研究結果，可以考慮停藥后即給予母乳喂養(yǎng)。

盡管多數(shù)抗病毒藥物的活性代謝物并不在乳汁中分泌，但考慮到抗病毒藥物對于新生兒潛在風險尚不明確，多項指南的專家建議服用抗病毒藥物的產婦應暫停母乳喂養(yǎng)[36-37]。

4 小結

綜上所述，在嬰兒接受主被動免疫基礎上，孕婦孕期應用替比夫定可以顯著降低母親HBV DNA載量，進一步提高母嬰傳播阻斷成功率，且妊娠期用藥對母嬰均無安全性影響。對于應用替比夫定的開始和結束時間，需要醫(yī)生依據(jù)診療指南，謹慎規(guī)范，并對母嬰進行長期的觀察和隨訪監(jiān)測，停用替比夫定后，產婦可以母乳喂養(yǎng)。

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引證本文：WANG C, CAO MZ, WANG C, et al. Research advances in the application of telbivudine during pregnancy to prevent HBV mother-to-child transmission[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 746-750. (in Chinese) 王崇， 曹夢琢， 王川， 等. 妊娠期應用替比夫定降低HBV母嬰傳播風險的研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 746-750.

(本文編輯：邢翔宇)

Research advances in the application of telbivudine during pregnancy to prevent HBV mother-to-child transmission

WANGChong,CAOMengzhuo,WANGChuan,etal.

(DepartmentofHepatology,TheFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China)

Almost 10% of neonates whose mothers have a high HBV DNA load may have HBV infection, even after the preventive treatment with hepatitis B vaccine and immune interruption. In pregnant women with a high HBV DNA load, nucleos(t)ide analogues (lamivudine, telbivudine, and tenofovir) have been used in the second and third trimesters to improve the interruption of mother-to-child transmission of hepatitis B. This article reviews the strategies for antiviral therapy with telbivudine for pregnant women with a high HBV DNA load in their third trimester, changes in maternal HBV DNA level after antiviral therapy, whether the success rate of interruption of mother-to-child transmission can be further increased, safety in mothers and infants, the most appropriate time for drug administration and withdrawal, and breastfeeding issues.

hepatitis B virus; disease transmission, vertical; therapy; pregant women; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.035

2016-10-09；

2016-12-13。

十二五國家科技重大專項課題子課題(2012ZX10002001-001)；吉林省衛(wèi)生計生科研計劃(20152003)；中國肝炎防治基金會-天晴肝病基金資助課題(TQGB20140137)

王崇(1981-)，女，主治醫(yī)師，主要從事肝病的臨床研究;曹夢琢(1996-)，女，主要從事感染性疾病的研究。二者對本文貢獻相同，同為第一作者。

牛俊奇，電子信箱：junqiniu@aliyun.com；
李杰，電子信箱：jieli69@263.net。

R512.62

A

1001-5256(2017)04-0746-05