血中性粒細胞/淋巴細胞比率與相關肝臟疾病預后關系的研究進展

李 喬， 郭宏華

(吉林大學中日聯誼醫院 消化內科， 長春 130000)

血中性粒細胞/淋巴細胞比率與相關肝臟疾病預后關系的研究進展

李 喬， 郭宏華

(吉林大學中日聯誼醫院 消化內科， 長春 130000)

近期研究發現炎癥反應與肝硬化、慢加急性肝衰竭、原發性肝癌的病情進展呈正相關并影響其預后，而中性粒細胞/淋巴細胞比率(NLR)作為炎癥反應的標志物，計算簡便、可重復性好，對判斷其預后有良好前景。介紹了NLR與肝硬化、慢加急性肝衰竭、原發性肝癌預后的相關研究進展，認為NLR對肝硬化、慢加急性肝衰竭及原發性肝癌的預后判斷有重要意義，但對于不同疾病最佳截點的選取仍存在爭議，尚需進一步研究。

肝硬化； 肝功能衰竭； 肝腫瘤； 中性白細胞； 淋巴細胞； 綜述

肝硬化、慢加急性肝衰竭(ACLF)、原發性肝癌是嚴重的消化系統疾病，隨著研究的不斷深入，人們認識到機體炎癥反應、免疫反應中的炎癥細胞、免疫細胞、炎癥介質、細胞因子等之間的相互作用與這些疾病的進展有著密切的關系。近年來對于炎性指標——中性粒細胞/淋巴細胞比率(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)與多種疾病不良預后的關系有諸多報道，而且該指標便捷、可重復性好，本文就NLR與肝硬化、ACLF和原發性肝癌預后的關系予以綜述。

1 NLR與肝硬化預后的關系

多項研究表明NLR對于判斷肝硬化患者的預后具有重要意義，包括代償期、失代償期和等待肝移植的終末期肝硬化患者。Biyik等[1]開展了一項有關穩定期肝硬化患者的回顧性隊列研究，證明NLR可以獨立于終末期肝病模型(MELD)評分及Child-Pugh(CTP)評分預測12、24及36個月生存率，而且NLR可以準確分辨出MELD評分較低但有高死亡風險的患者，可以為MELD和CTP評分提供附加的預測數據。Zhang等[2]證明了升高的NLR與HBV相關失代償期肝硬化的嚴重性相關，可以作為預測1個月病死率的標志，而且升高的NLR與肝硬化相關并發癥如肝腎綜合征的發生率升高相關。Leithead等[3]證明NLR是等待肝移植的終末期肝硬化患者死亡風險的獨立預測因子。

1.1 肝硬化患者出現系統炎癥引起NLR改變 在肝硬化患者中，維持腸道菌群生態平衡的宿主因素受到損傷，引起腸道菌群生態失衡，腸道革蘭陰性菌、菌群移位、菌血癥及內毒素血癥增加[1]，由內毒素刺激，單核細胞和巨噬細胞釋放大量細胞因子，這些細胞因子可以影響疾病狀態[4]。菌群移位或由腸道移位至血液循環的細菌產物(如脂多糖、甲基化的DNA)，即病原體相關分子模式可引發系統性炎癥[5]。系統性炎癥的存在會加重肝硬化病情，嚴重影響預后。系統炎癥與肝硬化相關并發癥，如肝性腦病及腹水的發病相關[5]，且增加存在急性腎損傷的肝硬化患者的死亡風險[6]。淋巴細胞和中性粒細胞是免疫系統的兩個主要組成部分，大量的炎癥刺激可能會影響外周血液中性粒細胞和淋巴細胞的數量，繼而改變NLR[7]。最近也有研究[8]證明NLR是反映系統系炎癥的一個指標。1.2 中性粒細胞增加加重肝硬化患者的肝損傷 嚴重肝損傷中的炎癥反應引起擴大的中性粒細胞應答[2]。在肝損傷中，中性粒細胞的過度活化與器官損傷的發病機理相關，組織浸潤中性粒細胞的異常活化和壽命延長可能會增加細胞外損傷的可能性[9]。中性粒細胞是對組織損傷的固有免疫應答的重要組成部分，然而過度的炎癥反應使已存在的創傷加重。對靶細胞(如肝細胞)的黏附可以引起蛋白酶的釋放及過氧化氫和次氯酸的形成，進而誘導脫顆粒，擴散至肝細胞內，引發其氧化應激及線粒體功能障礙[10]。抗中性粒細胞胞漿抗體IgA的形成是肝硬化的一個特點，其生成較慢性丙型肝炎患者或健康對照者顯著升高，其水平隨疾病進展而升高[11]。故中性粒細胞增加會加重肝硬化患者的肝損傷。

1.3 淋巴細胞減少與肝硬化預后的關系 肝硬化是一種慢性消耗性疾病，營養狀態對其預后十分重要。淋巴細胞減少是營養不良及慢性肝病患者免疫系統應答欠佳的標志[2]。淋巴細胞遷移至肝臟是免疫監督機制的重要部分，但當其無節制持續時，慢性炎癥進展導致肝損傷，并最終導致肝纖維化和肝硬化[12]，可以推測外周血淋巴細胞減少是大量淋巴細胞遷移至肝臟參加局部炎癥所致。

綜上，NLR作為反映肝硬化患者肝損傷和營養狀態及免疫狀態的指標，其升高對于判斷肝硬化預后有重要意義。

2 NLR與慢加急肝衰竭(ACLF)預后的關系

ACLF的定義模糊，各種致力于肝臟疾病研究的協會有其不同的標準，但ACLF病情重，進展快，短期病死率高已眾所周知且被研究證實。Moreau等[13]的研究中，ACLF患者28 d病死率為29.7%～34.0%，而未進展至ACLF的患者僅為1.9%。

2.1 NLR升高與ACLF患者病死率升高呈正相關 Liu等[7]報道NLR是HBV相關ACLF短期預后的新興預測因子，其研究證明NLR≤2.36的患者病死率較低，NLR>6.12是8周內死亡風險升高的一個預警因素；研究還發現NLR在存活組顯著降低，而在非存活組有升高的趨勢。Agiasotelli等[14]證明NLR可以在ACLF發生后對其可逆性及生存性作出預測，且在ACLF發生后的第一個30 d內對其影響比較顯著。Lin等[15]報道升高的NLR可以預測ACLF患者肝移植術后的不良預后，其最佳截點值是4.6，在入組的153例患者中，83例(54.2%)患者的NLR≥4.6。在NLR未升高組，1、3、5年生存率分別為94.3%、92.5%和92.5%，在NLR升高組分別為74.7%、71.8%和69.8%(P<0.001)。

2.2 ACLF患者出現系統炎癥并影響疾病進程 ACLF患者肝臟壞死產物釋放至循環可引起全身炎癥反應[16]。過度的炎癥反應會引起急性全身炎癥反應和器官的氧化應激[17]。ACLF的預后與系統性炎癥的嚴重程度及功能障礙的器官數目直接相關[18-21]。同時，大量的炎癥刺激會影響外周血液中性粒細胞和淋巴細胞的數量，繼而改變NLR。

2.3 中性粒細胞增加可能引發感染并加重肝細胞壞死 ACLF是一種促炎狀態，可長期產生致敏的中性粒細胞，但因持續能量耗竭所引起的吞噬功能障礙，會妨礙其抵御進一步的感染[22]。在急性肝衰竭患者中，中性粒細胞浸潤會加重肝細胞死亡[16]，且可觀察到高水平的氧化應激[7]。氧化應激的標志物超氧蛋白參與中性粒細胞和單核細胞活化，會進一步加重炎癥，并通過線粒體功能障礙導致肝細胞損傷[23]。

2.4 淋巴細胞減少與ACLF患者預后的關系 Zou等[12]證明ACLF患者肝內CD8 T淋巴細胞約是健康對照者的50倍，大量CD8 T淋巴細胞遷移至肝臟造成循環CD8 T淋巴細胞的下降，從而增加感染機會，產生內毒素，活化單核細胞和巨噬細胞，產生大量TNFα，會加重肝組織的炎癥損傷。T淋巴細胞通過產生炎癥因子和(或)細胞毒活性參與HBV相關ACLF患者的肝損傷[7]。淋巴細胞的下降顯示在HBV相關ACLF患者出現了某種程度的免疫紊亂，外周血淋巴細胞下降也可能預示肝臟出現了較強的炎癥反應和免疫應答。

綜上，NLR升高預示ACLF患者易發生感染并存在更嚴重的器官功能損傷，對判斷其預后有重要意義。3 NLR與原發性肝癌預后的關系

多項研究報道NLR與肝癌的預后相關。Fu等[24]報道NLR升高(最佳截點為2)可判斷HBV相關肝細胞癌患者尤其是AFP正常者在根治性肝切除術后的預后。Megan等[25]報道NLR與無法接受根治性切除術而接受肝動脈化療栓塞術的肝細胞癌患者的預后相關,王文軍等[26]進一步指出，基線NLR>2.5、術后3 d NLR>9.7、術后1個月NLR>2.5與預后差有關。Motomura等[27]報道NLR升高(≥4)對于肝細胞癌在肝移植術后復發有預測作用。Dan等[28]報道NLR可以預測接受射頻消融術的小肝癌患者的預后，且術后NLR變化較術前對于預后的影響更大。王憲波等[29]報道，NLR與常用的腫瘤分期標準：國際抗癌聯盟/美國癌癥聯合委員會(2010)TNM 分期和巴塞羅那(BCLC 2010)分期標準存在明顯的線性關系(r值分別為0.363、0462,P值均<0.001)。

3.1 炎癥與癌癥的發生、發展及轉移相關 自1863年德國病理學家Rudolph Virchow在腫瘤組織中發現大量白細胞浸潤的現象，提出了腫瘤有可能起源于慢性炎癥這一假說后，開啟了人們對炎癥和腫瘤關系的探索[30]。不僅腫瘤本身的特征，而且宿主的免疫和炎癥應答也決定了其進展。系統性炎癥應答在不同類型的癌癥中，是一個重要的不依賴于腫瘤分期的預后預測因子[31]。系統性炎癥應答引起自然凋亡的抑制、細胞侵襲和轉移、促進腫瘤血管形成以及對DNA的破壞，可以促進腫瘤的進展和轉移[32]。中性粒細胞和淋巴細胞在這種宿主系統性炎癥應答中起到了關鍵作用。Oh等[33]報道NLR與基礎肝臟儲備及腫瘤負荷顯著相關。

3.2 中性粒細胞促進腫瘤進展 Mishalian等[34]報道腫瘤相關中性粒細胞具有促進腫瘤生長的作用，推測循環NLR升高意味著腫瘤相關中性粒細胞數量增多，提示促進腫瘤生長。中性粒細胞可能通過TGFβ誘導的信號途徑發揮腫瘤促進因子的作用[35]。NLR升高者中性粒細胞應答增強，循環中性粒細胞可以產生并分泌促血管內皮生成因子，包括血管內皮生長因子(VEGF)、IL-8和基質金屬蛋白酶(MMP)，從而促進腫瘤生長，引起不良預后[24]。MMP會打破細胞外基質的降解平衡，使腫瘤細胞能夠突破基底膜和細胞外基質的組織化學屏障，從而為腫瘤的侵襲和轉移提供必要的條件[36]。中性粒細胞蛋白酶的增加與腫瘤的進展和生存期縮短相關[37]。IL-17是一種促進肝細胞癌生長的促炎細胞因子，也是CXC趨化因子募集中性粒細胞的促進因子。研究[27]發現腫瘤周邊及循環血液中NLR升高和IL-17產生之間存在聯系，因此推斷IL-17可能是NLR和肝細胞癌復發的關鍵因子。腫瘤相關巨噬細胞是腫瘤炎癥微環境的主要組成部分，促進腫瘤血管形成及增殖[38]。產生IL-17的T淋巴細胞釋放CXC趨化因子，引起NLR升高，促進腫瘤周邊區域組織巨噬細胞分化為腫瘤相關巨噬細胞，進而促進腫瘤進展[27]。

3.3 淋巴細胞的抗腫瘤作用 淋巴細胞在腫瘤抑制中起到關鍵作用[39]。適應性和固有免疫系統的淋巴細胞是癌癥免疫監視和免疫編輯的細胞基礎。而且淋巴細胞減少可能與免疫反應不足，進而導致抗腫瘤防御減弱相關[37]。淋巴細胞通常是指具有潛在抗腫瘤活性的CD3+T淋巴細胞和NK細胞，可以影響多種腫瘤的生長和擴散[40]，抑制癌細胞的增殖和轉移。因此，淋巴細胞減少可以抑制宿主的抗腫瘤免疫應答并引起不良預后[41]。

3.4 中性粒細胞抑制淋巴細胞的抗腫瘤作用 中性粒細胞增多會抑制淋巴細胞、NK細胞和活化的T淋巴細胞的溶細胞活性[24]。最近發現了一個新的中性粒細胞亞群(CD11cbright/CD62Ldim/CD11bbright/CD16bright)，即髓源性抑制細胞，具有抑制T淋巴細胞應答的能力。中性粒細胞釋放過氧化氫至中性粒細胞-T淋巴細胞間免疫突觸，從而抑制T淋巴細胞的增殖[42]。中性粒細胞可通過產生精氨酸酶等抑制T淋巴細胞介導的腫瘤免疫反應，進而促進腫瘤發展[43]。

單獨的中性粒細胞或淋巴細胞計數，對促進腫瘤進展的炎癥或免疫的反應比較有限，NLR將這兩個因素結合起來，對于腫瘤預后有強烈的提示作用[44]。

4 結語

NLR作為炎癥反應的標志物，對肝硬化、ACLF及原發性肝癌的預后判斷有重要意義，其升高預示疾病預后欠佳，可以幫助臨床醫師更好的作出決策。但需要指出的是，目前關于此類研究的文章都屬于回顧性、單中心的研究，進一步的更具有針對性的前瞻性、多中心、隨機對照研究證明其臨床價值很有必要。而且即使是同一種疾病截點的選取也不相同，因此針對最有價值的截點的研究也十分必要。

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引證本文：LI Q, GUO HH. Research advances in association between blood neutrophil/lymphocyte ratio and prognosis of related liver diseases[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 780-784. (in Chinese) 李喬， 郭宏華. 血中性粒細胞/淋巴細胞比率與相關肝臟疾病預后關系的研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 780-784.

(本文編輯：劉曉紅)

Research advances in association between blood neutrophil/lymphocyte ratio and prognosis of related liver diseases

LIQiao,GUOHonghua.

(DepartmentofGastroenterology,China-JapanUnionHospitalofJilinUniversity,Changchun130000,China)

Recent studies have found that inflammatory response is positively associated with the progression of liver cirrhosis, acute-on-chronic liver failure, and primary liver cancer and can affect their prognosis, and as a marker for inflammatory response, neutrophil/lymphocyte ratio (NLR) is easy to calculate, has good repeatability, and holds promise for prognostic evaluation. This article introduces the research advances in the association of NLR with the prognosis of liver cirrhosis, acute-on-chronic liver failure, and primary liver cancer and points out that NLR plays an important role in evaluating the prognosis of liver cirrhosis, acute-on-chronic liver failure, and primary liver cancer. However, there are still controversies over the selection of optimal cut-off values for different diseases, and further studies are needed.

liver cirrhosis； liver failure； liver neoplasms； neutrophils； lymphocytes; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.041

2016-11-15；

2016-12-05。

吉林省科技項目資助(20140311092YY)

李喬(1989-)，女，主要從事肝臟疾病的發病機制及臨床診治的研究。

郭宏華，電子信箱：soyguo@163.com。

R575

A

1001-5256(2017)04-0780-05