急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療的最新進(jìn)展

程學(xué)英，張大偉，程政平，王劍鋒

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 大連 116033)

·綜述·

急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療的最新進(jìn)展

程學(xué)英，張大偉，程政平，王劍鋒

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 大連 116033)

靜脈溶栓治療是急性缺血性腦卒中超早期治療的首選方法，阿替普酶是目前經(jīng)美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)的唯一溶栓試劑，溶栓時間窗為0～3小時，有望將時間窗延長至4.5小時，甚至更長。新型溶栓劑包括替奈普酶和去氨普酶，去氨普酶對于大腦中動脈閉塞或血管狹窄程度較重患者的效果較好；替奈普酶比阿替普酶有更好的血管再灌注和改善神經(jīng)功能作用。隨著多模式影像技術(shù)的發(fā)展和聯(lián)合治療方法的探索，希望溶栓治療能給更多患者帶來獲益。

纖維蛋白溶解藥；卒中；阿替普酶；替奈普酶；去氨普酶

隨著我國人口的老齡化，缺血性腦卒中已經(jīng)成為導(dǎo)致死亡和殘疾的主要疾病之一，近年來發(fā)生率呈上升和低齡化的趨勢，其發(fā)病率、致殘率、病死率和復(fù)發(fā)率均較高，嚴(yán)重影響我國居民的身體健康和生活水平。隨著對此疾病認(rèn)識的加深及新技術(shù)材料的應(yīng)用，此類疾病的治療方法有所提高，但靜脈溶栓治療仍是急性缺血性腦卒中(acuteischemicstroke，AIS)超早期治療的首選方法，現(xiàn)就近年來靜脈溶栓治療的進(jìn)展做以概述和展望。

1 靜脈溶栓治療發(fā)展史及溶栓時間窗變化

早期曾有應(yīng)用鏈激酶或尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的研究[1-2]。20世紀(jì)90年代中期所進(jìn)行的一系列試驗(yàn)[3]得出應(yīng)用鏈激酶進(jìn)行溶栓治療，癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險明顯增加，故鏈激酶禁用于急性腦梗死。目前尿激酶仍是我國常用的溶栓藥物，我國國家九五攻關(guān)課題協(xié)作組針對急性腦梗死6小時以內(nèi)的靜脈溶栓治療的研究證實(shí)：采用尿激酶作為急性腦梗死的靜脈溶栓治療是有效的，該療法相對比較安全[4]。將阿替普酶(alteplase)作為溶栓制劑的研究起初是針對急性心肌梗死患者[5]。1995年發(fā)表的NINDS-2(NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStroke)試驗(yàn)[6]，奠定了阿替普酶治療AIS的地位，確定了應(yīng)用指征，即發(fā)病3小時內(nèi)的急性腦梗死，阿替普酶劑量為0.9mg/kg，最大用量為90mg。與安慰劑相比，3個月遠(yuǎn)期預(yù)后明顯改善，癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)病率為6.4%。1996年，美國食品藥品監(jiān)督管理局基于此試驗(yàn)，批準(zhǔn)了阿替普酶用于治療AIS。在1998年至2008年期間所進(jìn)行的ECASS-1/2/3(EuropeanCooperativeAcuteStrokeStudy)、ATLANTIS-A/B(AlteplaseThrombolysisforAcuteNoninterventionalTherapyinIschemicStroke)和EPITHET(EchoplanarImagingThrombolyticEvaluationTrial)試驗(yàn)進(jìn)一步評估了阿替普酶的安全性及有效性[7]。其中ECASS-3的結(jié)果是陽性的。這項(xiàng)在歐洲進(jìn)行的研究，納入821例發(fā)病在3～4.5小時的AIS患者，隨機(jī)接受阿替普酶與安慰劑治療。主要的終點(diǎn)為3個月時改良的Rankin評分情況，將評分為0～1作為預(yù)后良好的指標(biāo)，結(jié)果顯示阿替普酶溶栓治療是有效的[8]。因此，歐洲醫(yī)療機(jī)構(gòu)在2011年批準(zhǔn)了在發(fā)病3～4.5小時的時間窗內(nèi)靜脈應(yīng)用阿替普酶治療AIS，但禁用于80歲以上的患者(因本試驗(yàn)沒有納入此類患者)[9]。

2010年由Lees等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析，得出以下結(jié)論：發(fā)病3～4.5小時應(yīng)用阿替普酶溶栓治療是有效的，且治療時間越早，患者獲益越大，這一結(jié)論得到了加拿大研究阿替普酶機(jī)構(gòu)的證實(shí)。2009年，美國心臟協(xié)會卒中委員會基于ECASS-3試驗(yàn)的結(jié)論[8]、Lees等[10]進(jìn)行的薈萃分析研究、SITS-ISTR(SafeImplementationofTreatmentsinStroke-InternationalStrokeThrombolysisRegistry)試驗(yàn)[11]的成功注冊，推薦經(jīng)嚴(yán)格篩選，合適的患者可以在發(fā)病3～4.5小時進(jìn)行阿替普酶溶栓治療。但美國食品和藥品管理局仍沒有批準(zhǔn)延長阿替普酶的應(yīng)用時間，依舊限定在3小時內(nèi)[12]。日本在2005年批準(zhǔn)阿替普酶用于發(fā)病3小時以內(nèi)的急性腦梗死患者，使用劑量為0.6mg/kg[13]，在2012年將阿替普酶靜脈溶栓治療的時間窗放寬到4.5小時。2016年新英格蘭雜志發(fā)表的一篇研究[14]，得出以下結(jié)論：針對亞洲人群，在4.5小時時間窗內(nèi)，0.6mg/kg劑量的阿替普酶溶栓治療療效與常規(guī)劑量阿替普酶相當(dāng)，但癥狀性顱內(nèi)出血明顯降低。

2 溶栓劑的特性

溶栓劑的療效與以下幾點(diǎn)密切相關(guān)：對斑塊的特異選擇性，藥物的半衰期，繼發(fā)抑制纖溶酶原激活的作用，藥物對血腦屏障以及脂質(zhì)代謝的影響等。

對斑塊處纖維蛋白的選擇特異性是決定溶栓劑安全性的最重要的藥理學(xué)特性。對纖維蛋白的選擇特異性越高，溶栓劑的特異性越好，全身性出血的風(fēng)險就越小[15]。尿激酶和鏈激酶的纖維蛋白選擇性較低，是臨床試驗(yàn)中高出血風(fēng)險的因素之一[15]。阿替普酶比尿激酶和鏈激酶的纖維蛋白選擇性高，出血風(fēng)險相對較低。而一些新型溶栓藥物，如替奈普酶(tenecteplase)和去氨普酶(desmoteplase)，有更高的纖維蛋白選擇性，因此，會有較好的療效，較低的出血風(fēng)險[15]。

溶栓劑的第二特性是藥物的半衰期。阿替普酶的半衰期是4～8分鐘，故需要先靜脈注射部分藥物然后靜脈滴注余下藥物，增加了出血風(fēng)險及應(yīng)用的繁瑣性[16]。替奈普酶的半衰期為11～20分鐘，去氨普酶的半衰期為138分鐘，因此這兩種藥物只需單次注射給藥即可，給藥途徑更簡單。對于隨后需要進(jìn)行血管內(nèi)介入治療的患者，這種給藥方式更便利。

溶栓劑的第三個重要屬性是繼發(fā)誘導(dǎo)I型纖溶酶原激活抑制劑的作用，藥物一旦到達(dá)斑塊，上述激活作用會抵消部分溶栓作用。尿激酶和阿替普酶具有這種特性，去氨普酶、替奈普酶沒有此特性，故這兩種藥物成為潛在的更有效的溶栓藥物。

溶栓劑的第四個特性是對血腦屏障的影響。通過血腦屏障的體外模型顯示在缺血條件下，阿替普酶降低了血腦屏障的功能，而去氨普酶并沒有出現(xiàn)此種情況[17]。溶栓劑在溶解斑塊的同時不影響血腦屏障，是決定急性溶栓治療的安全性的一個關(guān)鍵因素。這種安全性反映在兩個方面：卒中后的腦水腫和出血轉(zhuǎn)化，是阿替普酶的神經(jīng)毒性的表現(xiàn)[18]。

溶栓劑的第五個特性是對載脂蛋白AI的作用。載脂蛋白AI是高密度脂蛋白膽固醇的主要蛋白成分，具有抗動脈粥樣硬化作用。有研究對38例進(jìn)行靜脈溶栓治療的心肌梗死患者進(jìn)行測試，其中19例患者接受阿替普酶治療，19例接受替奈普酶治療，均檢測到這種脂質(zhì)的保護(hù)作用的下降。盡管兩種藥物均引起載脂蛋白AI的下降，但數(shù)據(jù)顯示替奈普酶組的這種作用較小，提示替奈普酶具有維持高密度脂蛋白的抗動脈粥樣硬化的作用[15]。

3 新型溶栓劑的療效探索

阿替普酶作為溶栓劑具有一些局限性，促使人們尋找更好的新型溶栓試劑。但至今為止，還沒有真正獲批應(yīng)用于急性腦梗死的新型溶栓制劑。基于較高的纖維蛋白特異性，更長的半衰期，替奈普酶和去氨普酶作為新型溶栓制劑正在受到越來越多的關(guān)注并進(jìn)行了一系列研究[8，19]。這兩種藥物在溶解血栓時消耗纖維蛋白原和纖溶酶原的數(shù)量較阿替普酶少，不引起明顯的凝血因子的減少，因此出血風(fēng)險小[8]。

去氨普酶比阿替普酶有更高的纖維蛋白特異性，具有長半衰期，對血腦屏障的通透性沒有影響[17]。1999年開展了3個有關(guān)去氨普酶的臨床試驗(yàn)(包括2個Ⅱ期臨床試驗(yàn)，1個Ⅲ期臨床試驗(yàn))，評估發(fā)病3～9小時的急性腦梗死患者應(yīng)用去氨普酶進(jìn)行溶栓治療的有效性和安全性。2個Ⅱ期臨床試驗(yàn)：DIAS1(DesmoteplaseInAcuteStroke)[20]和DEDAS[21](DoseEscalationofDesmoteplaseforAcuteIschemicStroke)的結(jié)果均表明去氨普酶在改善再灌注及90天預(yù)后方面是有效的。去氨普酶的藥物特性和Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果使人們對去氨普酶能延長AIS靜脈溶栓治療時間窗充滿希望[22]。然而Ⅲ期臨床研究DIAS2[22]的陰性結(jié)果為該藥的前途蒙上一層陰影。這一試驗(yàn)雖然證實(shí)了去氨普酶的安全性，但并未得出其治療有效性的結(jié)論。分析原因，與患者的選擇有很大關(guān)系[22]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)所選擇的卒中患者的癥狀相對較輕，使得90天隨訪時安慰劑組的有效率超好(46%)。而DIAS1試驗(yàn)中安慰劑組有效率僅為22%，DEDAS試驗(yàn)為25%[8]。其次，是由于沒有嚴(yán)格掌握缺血半暗帶的影像診斷標(biāo)準(zhǔn)，可能納入了一些存在良性缺血的患者而影響了試驗(yàn)結(jié)果。在對DIAS2亞組數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)，對于大腦中動脈閉塞或血管狹窄程度較重的患者應(yīng)用去氨普酶進(jìn)行溶栓治療，還是獲益的[22]。隨后又進(jìn)行了2個Ⅲ期臨床試驗(yàn)。一是 2009年開始，在歐洲、亞洲和澳大利亞進(jìn)行的DIAS3試驗(yàn)，入組880例發(fā)病在3～9小時的急性腦梗死患者，去氨普酶的劑量為90μg/kg一次性靜脈注射[23]。2015年公布的試驗(yàn)結(jié)果顯示：與安慰劑相比，去氨普酶靜脈溶栓治療并沒有明顯改善缺血性腦卒中患者90天時的神經(jīng)功能，但驗(yàn)證了去氨普酶在平均溶栓時間窗為7.0小時應(yīng)用的安全性[24]。另一個Ⅲ期臨床試驗(yàn)DIAS4，是2011年在美國進(jìn)行的，但由于DIAS3試驗(yàn)的陰性結(jié)果，使得DIAS4在當(dāng)時設(shè)計的方案下不太可能達(dá)到預(yù)期主要終點(diǎn)而提前結(jié)束了。

替奈普酶是組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)的多點(diǎn)變異體，與阿替普酶相比，半衰期更長，纖維蛋白特異性增加14倍，纖維蛋白結(jié)合率明顯增加，血管再通更迅速，實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示較阿替普酶溶栓效力強(qiáng)3倍。可單次靜脈注射給藥，使溶栓治療的操作更簡便，血管再通更迅速，對形成較久的血栓溶解能力更強(qiáng)[25]。這些特性使替奈普酶成為更有效、更安全的溶栓藥物。

2005年Haley等[26]研究表明在急性腦梗死患者一次性靜推0.4mg/kg的替奈普酶是安全有效的。兩個前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、盲法終點(diǎn)評估(PROBE法)的臨床試驗(yàn)對替奈普酶與阿替普酶在AIS的溶栓治療效果進(jìn)行了比較。第一個是2011年完成的一個小ⅡB期試驗(yàn)，75例在發(fā)病6小時內(nèi)的患者隨機(jī)接受0.1mg/kg、0.25mg/kg替奈普酶、或標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿替普酶進(jìn)行靜脈溶栓治療。主要終點(diǎn)為24小時出現(xiàn)再灌注的比例，以及24小時的NIHSS評分改善情況。次要終點(diǎn)為患者24小時血管再通情況和90天改良的Rankin評分改善情況。結(jié)果為主要、次要終點(diǎn)的指標(biāo)均為陽性。這項(xiàng)研究還驗(yàn)證了0.25mg/kg劑量組的替奈普酶療效優(yōu)于0.1mg/kg劑量組，而且安全性沒有明顯的降低。另一個Ⅲ期臨床TASTE(TenecteplasevsAlteplaseforStrokeThrombolysisEvaluation) 試驗(yàn)正在進(jìn)行，進(jìn)一步對比4.5小時時間窗內(nèi)兩種溶栓劑的療效及安全性[27]。針對替奈普酶的Ⅲ期臨床試驗(yàn)還有2014年開始進(jìn)行的NOR-TEST(Norwegiantenecteplasestroketrial)試驗(yàn)[28]，此項(xiàng)研究是由挪威的霍克蘭大學(xué)醫(yī)院(HaukelandUniversityHospital)發(fā)起的，納入954例發(fā)病在0～4.5小時的患者，替奈普酶劑量為0.4mg/kg的劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿替普酶相比較，并將那些不伴意識障礙，計劃在發(fā)病6小時內(nèi)進(jìn)行血管內(nèi)栓子切除術(shù)的病例包括在內(nèi)。主要終點(diǎn)事件是90天改良的Rankin評分改善情況，次要終點(diǎn)是24小時NIHSS評分改善情況，以及24～26小時的血管再通情況。期待最終結(jié)果的發(fā)布。

4 多模式影像學(xué)發(fā)展對靜脈溶栓的影響

1995年，從NINDS試驗(yàn)確定了3小時的靜脈溶栓治療時間窗以來，人們對急性腦梗死的早期識別已有所提高，但Saver等[29]做的一項(xiàng)包括100 000患者研究的統(tǒng)計，表明仍有40%的患者到達(dá)急診室的時間超過3小時。有資料顯示，由于院前和院內(nèi)各種因素的延誤，使得波蘭很多卒中中心的靜脈溶栓率極少超過10%；荷蘭2012年的全國平均靜脈溶栓率僅為14.6%[30]。因此，如何延長靜脈溶栓時間窗一直是個熱點(diǎn)話題。近20年來，隨著多模式影像學(xué)的發(fā)展，人們延長溶栓時間窗的設(shè)想有望獲得成功。越來越多的證據(jù)[31]表明，所謂的溶栓時間窗與個體的病理生理情況并不十分一致，從而提出了缺血半暗帶的概念。缺血半暗帶定義為腦缺血后壞死周圍的腦組織，其血流灌注水平低于維持正常腦功能的血流水平，但高于引起腦形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的腦血流水平。半暗帶處神經(jīng)元處于電衰竭狀態(tài)。這個區(qū)域可能有如下兩種轉(zhuǎn)歸：如果無再灌注血流，可以轉(zhuǎn)變?yōu)楣Ｋ篮诵膮^(qū)；如果及時得到再灌注，可以恢復(fù)正常。因此，及時進(jìn)行溶栓治療開通血管，使缺血半暗帶區(qū)得到再灌注，挽救腦組織的研究一直是缺血性腦卒中急性期治療的研究熱點(diǎn)。人們試圖通過影像學(xué)方法確定個體化的時間窗來指導(dǎo)溶栓治療，目前已可以通過影像學(xué)來區(qū)分缺血核心區(qū)、缺血半暗帶、良性缺血區(qū)。利用MR的彌散與灌注成像的不匹配、CT與CT灌注成像的不匹配來確定缺血半暗帶[12]。許多臨床試驗(yàn)應(yīng)用多模式影像來篩選溶栓病例，判斷預(yù)后，包括ATLANTIS試驗(yàn)、EPITHET試驗(yàn)、ECASS-1/2/3試驗(yàn)[15]。EPITHET[32]和DEFUSE(DiffusionandPerfusionImagingEvaluationforUnderstandingStrokeEvolution)試驗(yàn)[33]，表明隨著多模式影像學(xué)的發(fā)展，發(fā)病在6小時以內(nèi)的患者如果存在缺血半暗帶，仍可進(jìn)行靜脈溶栓治療。DIAS[20]、DEDAS[21]試驗(yàn)提示，盡管是在一個更遲的時間窗(3～9小時)內(nèi)，基于灌注-彌散成像的不匹配理論來篩選的溶栓患者也可以得到良好的血流再灌注，有較好的臨床效果。隨著新型溶栓劑的研究，多模式影像技術(shù)的發(fā)展，有可能將靜脈溶栓治療的時間窗延長到6小時，甚至9小時。《中國急性期缺血性腦卒中診治指南 2014》推薦[34]，已超過靜脈溶栓公認(rèn)時間窗4.5小時的患者，可考慮多模式影像檢查，測量核心梗死和缺血半暗帶，以選擇潛在的適合緊急再灌注治療的患者。多模式影像不僅能有效指導(dǎo)發(fā)病3～6小時內(nèi)腦梗死溶栓，且對擴(kuò)大時間窗(>6小時)或卒中發(fā)作時間不明患者個體化溶栓也非常有效[35]。但時間就是大腦，需要爭分奪秒縮短發(fā)病到應(yīng)用溶栓劑的時間。目前要求DTN(door-to-needle)的時間應(yīng)盡量控制在1小時以內(nèi)，在有條件的地方甚至可以縮短到20分鐘[36]。

5 溶栓治療前景

人們?nèi)栽跒檠娱L靜脈溶栓時間窗、改進(jìn)溶栓劑的療效及安全性做著積極探索。隨著多模式影像學(xué)及新材料、新技術(shù)的發(fā)展，更具有前景的急性腦卒中的治療是將靜脈溶栓與其他方法相結(jié)合，如機(jī)械取栓術(shù)。近期開展了一系列聯(lián)合治療的試驗(yàn)，包括MRCLEAN(MulticenterRandomizedClinicalTrialofEndovascularTreatmentforAcuteIschemicStrokeintheNetherlands)和SWIFTPRIME(SolitaireFRasPrimaryTreatmentforAcuteIschemicStroke)、ESCAPE(EndovascularTreatmentforSmallCoreandProximalOcclusionIschemicStroke)、EXTEND-IA(ExtendingtheTimeforThrombolysisinEmergencyNeurologicalDeficitsIntra-Arterial)試驗(yàn)等。MRCLEAN試驗(yàn)在嚴(yán)格控制發(fā)病到血管開通時間、應(yīng)用新一代的取栓裝置、嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的前提下，基于中期分析的陽性結(jié)果而提前終止，結(jié)果顯示靜脈溶栓聯(lián)合取栓術(shù)明顯優(yōu)于單一阿替普酶的靜脈溶栓治療[37]。替奈普酶或其他溶栓劑的動靜脈聯(lián)合治療的療效需要進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，與其他治療方法相結(jié)合，包括GⅡB-Ⅲa抑制劑，超聲溶栓，溶栓與神經(jīng)保護(hù)相聯(lián)合，如低溫治 療等。期待著溶栓治療給更多的患者帶來獲益！

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王劍鋒，Email：jfwang06@aliyun.com

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10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.019

2017-04-10 編輯:武峪峰