糖尿病腎病對認知功能損害研究現狀

梁雪梅，王 雪，陳 彬

·綜述·

糖尿病腎病對認知功能損害研究現狀

梁雪梅，王 雪，陳 彬

糖尿病腎病;認知；文獻綜述

糖尿病是一種嚴重威脅認知功能的潛在性疾患。糖尿病腎病(diabetic kidney disease, DKD)為糖尿病微血管并發癥之一，腎臟血管及腦血管有相似的血流動力學特征，腎臟的病理性改變對于認知功能具有一定影響。本文從DKD及認知功能損害流行病學現狀、DKD合并認知功能損害可能機制、當前神經心理學及影像學依據等3個方面對DKD對認知功能的影響做一簡單闡述。

1 DKD及認知功能損害流行病學現狀

眾所周知，糖尿病是一種可引起認知障礙及增加癡呆風險的慢性病。以往較多研究指出無論是1型糖尿病還是2型糖尿病，隨著疾病進展，長期高血糖毒性及微血管并發癥均明顯增加認知障礙發生的風險，患者認知功能會出現不同程度的改變[1-3]。蛋白尿因能較好反映糖尿病微血管并發癥的嚴重程度，在美國糖尿病學會(ADA)指南中將其作為診斷DKD的早期生物學指標及必備檢查項目[4]。2012年慢性腎臟病(CKD)流行病學調查顯示我國CKD總體患病率為10.8%，而DKD是CKD的重要病因，其嚴重威脅患者的生存質量[5]。在糖尿病與心血管疾病行動研究 (ADVANCE)中強調即使在相同基線標準情況下，亞洲國家2型糖尿病患者微血管并發癥(特別是腎臟總體事件)發生風險顯著高于發達國家[6-7]。目前在發達國家DKD是終末期腎病最終需血液透析治療的首要病因[8]。據流行病學統計分析預計到2030年，世界范圍內糖尿病患者將達到3.66億，DKD患者將超過1億[9]。及早發現及診治DKD給臨床工作者提供了極大地挑戰。尿白蛋白/肌酐(urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR)常用于評估尿蛋白水平，是篩查DKD較好的指標(敏感度和特異度均>85%)。UACR及腎小球濾過率(eGFR)是心血管事件及終末期腎病的獨立性危險因素，綜合2項指標檢查結果有助于早期診斷疾病、評估疾病進展以及預測疾病遠期預后。在“中國成人DKD臨床診斷的專家共識”中提出應加強及提高內分泌科臨床工作者對于DKD的認識，規范DKD篩查及診斷，并提出所有糖尿病患者首次就診時都應篩查CKD，如行尿沉渣、GFR、UACR、血鉀以及腎臟超聲檢查等[10]。

癡呆和認知功能減退作為目前最為常見的公眾健康問題，當前已在全球得到關注。據估計在美國約有520萬人口面臨該問題，全世界每7 s就有一個人診斷為癡呆[11]，并且這種流行及發病趨勢在女性人群中相對較高。認知功能的損害在糖尿病患者中更為普遍及嚴重，且有相當大的風險發展為Alzheimer病。有數據顯示糖尿病患者認知損害及癡呆的發病風險較正常人群分別增加20%～70%及60%以上，病因研究發現Alzheimer病約占總體癡呆病因的70%左右，也包括其他發病原因，如血管性癡呆及混合型癡呆[12]。

2 DKD合并認知功能損害可能機制

糖尿病微血管并發癥與腦部血管的相互作用可以用血管壓力學說[13]進行解釋。由于腎臟血管及腦血管有相似的血流動力學特征，均屬于高容量低阻力性器官，故發生微血管病變的腎臟與認知功能減退的大腦在微血管結構上存在許多共同點，如毛細血管基底膜變厚、管腔狹窄及血管通透性增高。有研究指出，隨著DKD進展，尿蛋白增加，腦血管彈性減弱，腦血流速度減慢，糖尿病缺血性腦卒中的發生風險也隨之增高[14-17]。而目前臨床對于DKD合并認知功能損害的機制尚不十分明確，其中可能的機制有：①血糖的影響：血糖升高時蛋白非酶促糖基化過程加強，使晚期糖基化終末產物及其受體生成增加，通過激活大腦組織中的信號通路，從而損傷腦血管內皮功能。此外，其還可以通過損害神經元鈣的穩態，最終引起神經細胞凋亡。②神經遞質的影響：有學者對糖尿病小鼠的大腦進行局部分析后發現腦內杏仁核、丘腦及海馬等許多區域的乙酰膽堿酯酶活性增強，膽堿酶系統酶活性下降，影響乙酰膽堿的合成和釋放[16]。另有學者報道，Alzheimer病患者大腦皮質及海馬區膽堿乙酰基轉移酶活性及乙酰膽堿合成均明顯下降，且與患者認知功能損害的程度密切相關[12]。③炎癥及細胞因子的作用：研究顯示腫瘤壞死因子、轉化生長因子、白細胞介素以及血管內皮生長因子等的釋放，導致了炎性巨噬細胞浸潤，最終引起腎小球基底膜增厚、血管硬化，炎癥及炎性因子相互作用，加速了血管內皮的損害[17]。④其他：如脂質代謝異常及激肽釋放酶-激肽系統調解紊亂、遺傳等同樣參與到認知功能損害的發病過程中。上述眾多因素均可能參與DKD和認知功能損害的發病過程，并且各致病因素之間可能存在疊加作用的情況，最終引起微循環障礙，導致血流動力學異常、血液流變異常及內皮系統紊亂等，進而造成腦動脈粥樣硬化及腎小球硬化和微循環障礙，最終形成多發缺血性腦梗死及腎功能衰竭。

3 神經心理學及影像學依據

針對UACR及eGFR對于認知功能的影響現臨床存在不同的觀點。在DKD的ACCORD研究中發現UACR≥30 mg/g患者中認知功能的下降嚴重程度與UACR明顯相關，尤其是在患者進行Rey-聽覺語音測試(RAVLT)以及數字符號轉換量表(DSST)等測試時；而經過調整后研究并未發現eGFR與任何評估認知表現的手段存在相關性[18]。有研究在35～82歲DKD人群中發現，蛋白尿≥30 mg/24 h的患者與Ruff流暢力試驗(RFFT)評分相關，但該評分與eGFR無明顯關聯[19]。美國的一項前瞻性研究顯示，DKD患者隨訪(3.8±1.5)年，發現UACR 30～299 mg/g以及≥300 mg/g分別有31%及57%的風險發生認知功能損害，在UACR<10 mg/g中每分鐘eGFR<60 ml/1.73 m2是認知功能損害的獨立性危險因素[20]。盡管現臨床上UACR及eGFR對認知功能的影響說法不一，但各項研究均將UACR作為認知功能損害的獨立性危險因素。

在UACR與大腦容積的相關性研究中發現有微量蛋白尿的患者(UACR≥5 mg/g)即可出現明顯灰質容積下降，且在年齡>50歲人群中認知功能明顯受到不同程度的影響，并認為UACR可作為糖尿病相關腦結構改變的輔助檢測手段[21]。在DKD患者腦結構MRI研究中發現(每分鐘eGFR<60 ml/1.73 m2或UACR>30 mg/g)灰質容積更小，白質高信號更為增強，且越高的UACR水平表現得越為顯著，并伴隨出現DKD患者信息處理速度及工作記憶均顯著下降，而這種認知方面的改變獨立于血糖控制情況[22]。另有學者應用MRI進行研究發現Alzheimer病及癡呆患者中腦容積的縮小主要在于腦萎縮，特別是海馬的萎縮性改變，且這種病變與認知功能下降及癡呆事件發生有密切相關[23]。近期日本有學者對DKD患者隨訪3年的結果表明eGFR和蛋白尿水平是海馬萎縮的獨立性危險因素，而該研究中并未發現全腦出現萎縮跡象，但變化的生化指標同樣伴隨著延遲記憶的下降，并指出有效管理CKD將有助于延緩海馬萎縮的進展[24]。這或許因大腦內皮功能障礙導致血腦屏障的損傷引起B-淀粉樣蛋白的清除減少，最終導致神經毒性物質積累造成腦萎縮和認知功能障礙所引起。有學者在利用靜息態功能磁共振(fMRI)進行腦功能研究時也發現糖尿病患者腦區存在不同神經元活動性改變，且這種異常活動的腦區量化后與神經心理學量表存在不同的相關性，并以認知功能中執行功能的改變最為顯著[25]。

當前臨床治療DKD的藥物主要以抗炎為基礎，如血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、噻唑烷二酮類藥物、他汀類藥物及胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動藥等，這些藥物均有潛在的抗炎效應，且大多通過抑制核因子-κB(NF-κB)依賴途徑得以實現。有學者在研究心力衰竭患者認知功能的治療中提出ACEI類藥物有助于預防認知功能的下降[26]。另有學者在研究小鼠ACEI及ARB類藥物治療中發現其認知功能明顯增強[27]。這可能與ACEI及ARB類藥物抑制膽堿酯酶活性，或通過抗氧化系統，或增加了血管緊張素IV生成有關，但具體機制尚不十分明確。有動物模型研究應用噻唑烷二酮類藥物及GLP-1受體激動藥治療Alzheimer病，發現羅格列酮或吡格列酮及利拉魯肽同樣有延緩認知功能減退的效應[28-29]。此2類藥物的作用機制主要是通過抑制神經炎癥反應、促進淀粉樣-B斑塊清除、增強線粒體功能，并提供神經突觸可塑性，以此來減輕神經退行性病變及提高認知功能。有學者在他汀類藥物的臨床實驗研究中也提及其在女性難治性高低密度脂蛋白膽固醇治療中可降低視覺記憶下降的風險[30]。也有數據顯示認知功能正常的老年患者應用他汀類藥物有助于延緩臨床癡呆[31]。但他汀類藥物在認知功能治療方面的作用尚需大量試驗進行驗證[32]。先前有研究發現嚴格血糖控制的糖尿病患者相對于標準血糖控制的糖尿病患者具有更小的腦萎縮改變，進而可延緩疾病進展，說明有效降糖治療有助于延緩認知功能損害[33]。因此，以后臨床研究需迫切澄清其發病機制，以助于開發針對癡呆的新型治療手段。

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