非甾體類抗炎藥與上消化道出血綜述

高 霞，朱云清

（陜西省人民醫院，陜西 西安 710068）

非甾體類抗炎藥與上消化道出血綜述

高 霞，朱云清

（陜西省人民醫院，陜西 西安 710068）

我國目前已經進入老齡化國家，隨著老年人日益增多，冠心病、腦梗、支架植入術后，心梗等一系列疾病增多，導致非甾體抗炎藥物（NSAIDs）廣泛使用，NSAIDs相關性上消化道出血近年來發病率有逐漸升高趨勢，本文就NSAIDs與上消化道出血作一綜述。

非甾體類抗炎藥；上消化道出血

1 上消化道出血與NSAIDs藥物基本概述

消化道出血是內科急癥，分為上消化道出血和下消化道出血。上消化道出血是指Treitz韌帶以上病變引起的出血，包括食管、胃、十二指腸和膽胰管等病變引起的出血，胃空腸吻合術后的空腸上段病變所導致的出血亦屬此范圍。上消化道出血包括食管靜脈曲張性和非靜脈曲張性上消化道出血（ANVUGIB）。

ANVUGIB定義是指屈氏韌帶以上的非食管靜脈曲張性疾病引起的出血，包括胰腺，膽管的出血和胃空腸吻合術后吻合口疾患引起的出血，是臨床內科中常見的危重急癥之一。有文獻報道其死亡率可達到3%～14%，以至于嚴重威脅著人類的生命健康。ANVUGIB的病因多種多樣，包括十二指腸潰瘍及胃潰瘍，其次為消化道腫瘤，急性胃粘膜病變，胃癌等，而在急性胃黏膜病變中，其誘因主要為藥物、應激、飲酒等，隨著科學技術不斷發展，我國人口老齡化趨勢日益嚴重，大多合并基礎疾病，高血壓、糖尿病、冠心病等，心腦血管患者明顯增多，服用NSAIDs、阿司匹林或抗血小板聚集藥物逐漸增多，出血發病率逐漸升高，這也引起我們高度關注。

NSAIDs是一類不含甾體結構的抗炎藥，具有抗炎、抗風濕、止痛退熱、抗凝血作用，臨床上一直被廣泛應用，如骨關節炎、類風濕性關節炎、多種發熱、各種疼痛癥狀的緩解、腫瘤疼痛的階梯治療以及心腦血管疾病預防，對于其治療劑量作用效果較明顯，但其與其他藥物一樣，在發揮療效同時，有著不可避免的副作用，可出現上腹部不適、出血等并發癥，最嚴重的表現為消化道出血，其發病急，病情兇險，危及生命，引起學者們研究NSAIDs與消化道出血之間關系研究的熱潮，古代羅馬和希臘醫生曾用柳樹片滲出液進行止痛和退熱的治療，其他學者發現起有效成分胃水楊酸，后又經過長時間研究，最終將水楊酸提取合成阿司匹林，由此NSAIDs藥物慢慢被應用，隨著其被廣泛應用于不同的疾病，后來逐漸發現該藥物引起胃腸道損害，長期使用可引起上消化道出血，據統計在美國每年有超過10萬名患者因為服用NSAIDs藥物導致胃腸道出血而住院治療，年死亡人數在1.65萬；全球約一億五千萬長期服用NSAIDs，據美國FDA資料，NSAIDs約占藥物不良反應的1/3；但有學者研究其在抗腫瘤方面也有著重要的意義。

2 非甾體類抗炎藥（NSAIDs）臨床應用

NSAIDs是臨床應用較普遍的解熱鎮痛類藥物，具有解熱、鎮痛、抗炎、抗風濕及抗凝血等作用，被廣泛應用于治療風濕性疾病、心腦血管疾病，骨關節病等，隨著我國老齡化趨勢日益嚴重，該類藥物服用的患者有逐年增多的趨勢，隨之其引起的消化道出血的不良反應也日益受到廣泛關注，其主要臨床應用包括：（1）抗炎；（2）鎮痛：用于術后，癌性和神經性疼痛，痛經；（3）預防心腦血管疾病；（4）預防腫瘤，使其死亡率降低；（5）防治阿爾海默病；（6）對缺血性腦損傷發揮保護作用。學者們曾研究NSAIDs所致非靜脈曲張性上消化道出血臨床觀察中發現NSAIDs是ANVUGIB的一個常見原因，特別是老年人屬于高危人群，合并有心腦血管基礎疾病的患者，如果需要長期服用NSAIDs時應對患者服藥風險進行評估，在醫生指導下規范合理的使用以及采取必要的預防措施，是避免NSAIDs致上消化道出血的關鍵。

3 NSAIDs引起消化道出血臨床特征

NSAIDs引起的上消化道出血主要表現為嘔血或者黑便，不同患者的癥狀可不盡相同，部分患者可僅僅出現嘔血或（和）黑便癥狀，伴或不伴周圍循環衰竭癥狀，如頭暈、面色蒼白、心率加快、血壓降低等，也有部分患者出血量較大，腸蠕動加快導致血便，少數患者可不出現嘔血及黑便可直接出現周圍循環衰竭征象，引起失血性休克，嚴重時可導致死亡[1]。凝血功能障礙和重度貧血，Hp陽性檢出率高。

梁高忠進行的一項隨機臨床實驗研究，選出接受治療的40例患作為研究組，同時選取應用NSAIDs致出血的40例作為對照組。研究標明，研究組患者的凝血功能障礙發生率、重度貧血率和Hp陽性檢出率均明顯高于對照組，兩組間比較具有統計學意義（P＜0.05）。說明老年人應用NSAIDs致消化道出血患者的主要臨床癥狀為嘔血黑便，患者存在凝血功能障礙和重度貧血，Hp陽性檢出率高。

4 NSAIDs相關性上消化道出血診斷

（1）曾有服用NSAIDs的病史；（2）出現上消化道出血的癥狀，如嘔血、黑便和失血性周圍循環衰竭的臨床表現，并排除口、鼻、咽喉部及進食因素引起的黑糞；（3）急診內鏡可明確出血診斷；（4）并排除缺血性腸病、腸道腫瘤、炎性腸病、腸道息肉，血管病變，肛門病變如痔瘡、肛裂等疾病的干擾即可診斷。

5 NSAIDs引起上消化道出血危害

我國人口老齡化日益嚴重[2]，人們對該類藥物應用較廣泛，缺乏對此類藥物全面了解，導致上消化道出血的發病率逐年增多，若出血量大，因血容量不足可出血周圍循環障礙，甚至引起失血性休克而危及生命，應及時采取不同、有效治療措施，做到早發現、早治療，把握胃鏡檢查時機，積極尋找病因及誘因，祛除誘因等對癥治療，以減少病死率發生。尤其對于多數老年人，需要長期服用阿司匹林等非甾體藥物，增大了消化道出血風險，英國學者Hallas等進行的一項病例對照研究顯示，任何劑量的阿司匹林預防用藥均可顯著增加消化道出血風險[3]，另一項研究顯示，小劑量阿司匹林但用或與其他NSAIDs合用均可增加消化道出血風險。

NSAIDs引起消化道出血危險因素也不容忽視，Dubois et al＜3＞對1991-2002年之間PubMed收錄的關于NSAIDs引起出血的危險因素進行分析，主要與長期低劑量阿司匹林聯用，高齡，既往有消化道潰瘍、出血或是穿孔史，性別（男性高于女性）等；我國為人口老齡化大國，高齡是NSAIDs引起消化道出血的高危因素，對于年齡較大并且有心腦血管基礎疾病的患者，需要長期服用阿司匹林等抗血小板聚集藥物預防血栓有關；一項研究表明，將96例患者分為NSAIDs相關40例觀察組（即出血前10天內服用過NSAIDs），及56例非NSAIDs相關的患者做為對照組，結果發現觀察組中發病年齡相對較高，結論為高齡是NSAIDs引起上消化出血高危因素[4]。

6 NSAIDs類藥物引起出血的發病機制

（1）抑制COX-2活性，進而影響前列腺素合成，抑制氫離子逆向彌散和胃酸分泌作用減少，胃酸分泌增多，從而使胃粘膜受損引起出血；（2）抑制血栓素A2分泌，抑制血小板凝集，可使原有潰瘍再次出血或加重潰瘍的復發；（3）NSAIDs可直接損失胃粘膜表面，使血管壁彈性降低，引起消化道出血可能性增加。

7 NSAIDs其他藥物作用

近年來，隨著NSAIDs目前廣泛被人們所知、所用，一些學者進一步對NSAIDs進行研究，發現其與胃腸道腫瘤有著密切關系，可抑制胃腸道腫瘤發生，發現類風濕患者服用NSAIDs后實體腫瘤發病率明顯降低[5]，由此可充分說明NSAIDs對于降低消化道腫瘤發揮著重要作用，Thun et al的調查也表明，對于長期規律服用阿司匹林或是其他NSAIDs，可使結腸癌的發生率降低40%～50%，而對于是否降低食管癌和胃癌發病率，目前尚未有充分研究及報道，有待進一步研究；對于抗腫瘤機制包括：（1）抑制COX-2，從而抑制PGs的合成；（2）誘導細胞凋亡；（3）促進細胞的免疫檢測及腫瘤殺傷功能；（4）抑制腫瘤血管生長以及侵襲轉移；（5）抗氧化作用等；（6）抑制癌基因激活和促進抑癌基因突變失活等。

Derry等對外用NSAIDs在急性肌肉骨骼系統疼方面的療效進行了評估，研究結果顯示，多數外用NSAIDs治療急性損傷疼痛效果顯著[6]。

8 總 結

NSAIDs在我國的服用率明顯升高，因其作用多樣性，被廣泛應用于臨床，在其正常劑量水平內，其作用效果相當顯著，但長期使用應當注意其不良反應，尤其工作在一線的臨床醫生，應充分了解并掌握其劑量、適應癥以及副作用等，患者一旦出現服用NSAIDs副作用如出血等，應立即囑其停止繼續服用NSAIDs，主要作用機制為抑制環氧化酶的作用發揮作用，抑制前列腺素合成，減少血小板聚集，進一步引起消化道出血，主要表現為突然嘔血或是黑便，嘔血量一般較大，病情危急，應盡快就診，以免因大量失血引起失血性休克，尤其對于心內科、神經內科患者而言，腦梗、心梗患者長期服用阿司匹林，其為一線常規用藥，服用時間長，有的甚至終身服用藥物，引起出血的機會明顯增多，尤其是老年人本身就屬于高危人群，更應該在醫生的指導下規范的合理使用NSAIDs，對于有可能出現出血并發癥的高危人群應積極進行宣教，充分向患者告知其不良反應，若一旦出現消化道出血等并發癥，則應立即停用并積極就診，以免耽誤病情；另外規律服用NSAIDs藥物可使胃腸道腫瘤發病率明顯降低，但其發病機制有待進一步研究。

[1] 急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南[J].中國實用鄉村醫生雜志,2012,19(24).

[2] 白 云.非甾體類消炎藥所致非靜脈曲張性上消化道出血臨床觀察[J].基層醫學論壇,2014,18(14):1812-1813.

[3] 梁高忠.老年人應用非甾體類抗炎藥(NSAIDs)致消化道出血的臨床特征[J].臨床與藥物,2016,16(27):142.

[4] 醫藥前沿,2016,6(8).

[5] 靜蕓蕓,李彥博.414例基本藥物致不良反應病例報告數據分析[J].中國藥物警戒,2010,7(9):564-566.

[6] Derry S,Wiffen P,Moore A.Topical Nonsteroidal Antiinfla-mmatory Drugs for Acute Musculoskeletal Pain[J]. JAMA,2016,315(8):813-814.

本文編輯：吳 衛

A review of non steroidal anti-infammatory drugs and upper gastrointestinal bleeding

GAO Xia, ZHU Yun-qing
(Shanxi People's Hospital, Shanxi Xi'an 710068, China)

R573.2

A

ISSN.2095-8242.2017.009.1777.02