嗜血細胞綜合征四例分析并文獻復習

張 茜，白 海，王存邦，趙麗萍，陸小亞，潘耀柱，薛 峰

嗜血細胞綜合征四例分析并文獻復習

張 茜，白 海，王存邦，趙麗萍，陸小亞，潘耀柱，薛 峰

目的 分析嗜血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome， HPS)的臨床特征、診斷及治療，減少誤診誤治。方法 回顧性分析我院收治的4例HPS的臨床資料，并復習相關文獻。結果 本組均以發熱為主要表現，1例收治后即明確診斷；3例病初誤診為上呼吸道感染并白細胞減少癥。4例均有發熱、高脂血癥、凝血功能異常、血細胞減少及血清鐵蛋白異常增高等癥狀，后行骨髓穿刺細胞學檢查，3例出現組織嗜血細胞，確診為HPS；1例依據臨床表現及醫技檢查確診為HPS。予糖皮質激素、抗感染、免疫抑制藥物等治療，癥狀未見緩解，均因多臟器功能衰竭死亡。結論 HPS臨床表現多樣，病情進展迅速，若遇及不明原因發熱超過1周、抗感染治療效果差的患者，應考慮到HPS的可能，盡早行相關檢查，減少誤診誤治。

嗜血細胞綜合征；發熱；誤診；上呼吸道感染；白細胞減少

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome, HPS)由Risdall等[1]率先報道，具體發病機制尚不清楚，認為與機體免疫調節功能異常有關。近年HPS發病率呈上升趨勢，考慮與病毒和細菌感染、腫瘤、免疫功能紊亂等因素有關。噬血現象是由T淋巴細胞釋放的細胞因子誘導吞噬性巨噬細胞活化所致，其增生活化的T淋巴細胞和巨噬細胞釋放大量細胞因子和趨化因子，是導致持續發熱、高脂血癥、凝血功能異常、多臟器淋巴及組織細胞浸潤等臨床表現的原因。目前臨床對HPS的診斷和治療有了一定的認識，但該病發展迅速，與檢查結果不相符時易延誤診治。我院2015年2月—2015年7月收治4例臨床表現呈暴發性的HPS,現報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料及臨床表現 本組男3例，女1例；年齡19～74歲；病程14 d～2月余；均無基礎性疾病、吸煙及飲酒史。本組均以發熱為主要表現，體溫最高達39～40℃，伴頭暈、乏力等癥狀，查體均可觸及脾臟增大。

1.2 醫技檢查 本組均有全血細胞減少，查血白細胞(1.28～3.28)×109/L，血紅蛋白62～111 g/L,血小板(31～111)×109/L；活化部分凝血活酶時間56.0～81.9 s，纖維蛋白原0.37～1.22 g/L；乳酸脫氫酶442～2208 U/L，ɑ-羥丁酸脫氫酶569～769 U/L，天冬氨酸轉氨酶81～214 U/L，丙氨酸轉氨酶59～149 U/L，甘油三酯2.78～3.69 mmol/L；鐵蛋白>40000.0 μg/L。乳酸脫氫酶同工酶-1升高(1185 U/L)1例；EB病毒VCA抗體IgG呈弱陽性1例，EBV-DNA為5.32×103copy/ml 1例，CD3+T淋巴細胞占總淋巴細胞的90.85% 1例；可溶性CD25定量為15460 pg/ml 1例，外周血自然殺傷(natural killer, NK)細胞占3.87% 1例。均行心電圖檢查，示竇性心動過速1例，正常3例；2例行胸部X線檢查，其中1例雙肺下野見條索狀及片狀模糊影，右側胸腔少量積液，1例正常；1例行胸部CT示：雙肺滲出影，雙側胸腔積液，鄰近肺組織不張，前中縱隔軟組織腫塊，疑診為退化的胸腺？4例行腹部CT或B超檢查均示脾明顯增大，脾門處厚6.2～7.2 cm，肋下1.0～4.4 cm，其中1例伴肝大并腹腔積液。

1.3 誤漏診情況 1例因發熱、乏力首次就診于某三級甲等醫院，根據臨床表現及實驗室檢查結果診斷為HPS，誘因不詳，經治療癥狀好轉，未進一步行病因檢查，減藥過程中病情復發，遂轉至我院；3例因發熱首次就診于當地二級甲等醫院，初步診斷為上呼吸道感染并白細胞減少癥，予抗感染等治療后癥狀未見緩解，出現進行性全血細胞下降、肝功能損傷、脾大，遂入我院。

1.4 診斷、治療及預后 本組均行骨髓穿刺細胞學檢查，1例出現少數幼稚型細胞，部分形態不規則，棘狀突起占14.4%(疑似嗜血細胞)，IGH基因重排陽性57%，診斷為HPS，考慮為淋巴瘤所致；1例組織細胞比例升高，其中嗜血組織細胞占1.6%，可見異型組織細胞，NK細胞占48.34%，IGH基因重排陽性18%，診斷為HPS，考慮為惡性腫瘤(淋巴瘤)所致；1例未見嗜血細胞，結合相關醫技檢查診斷為HPS，考慮嚴重感染所致；1例有核細胞增生活躍，噬血細胞占2.4%，可見少量組織細胞，流式細胞儀檢查發現成熟淋巴細胞占15.59%，CD3+T淋巴細胞占總淋巴細胞的90.85%，診斷為HPS，病因不明。

本組1例考慮嗜血原因為淋巴瘤所致，予糖皮質激素、抗感染、免疫抑制等治療，癥狀未改善，2周后死亡；1例考慮嗜血原因為惡性腫瘤(淋巴瘤)所致，因未找到確切證據，予相關治療后病情進展迅速，發病1個月內死亡；1例考慮嗜血原因為感染所致，予對癥治療后病情無改善，家屬放棄治療，要求出院，次日死亡；1例予依托泊苷、甲基潑尼松龍、環孢素A及沙利度胺治療，同時予抗感染治療，患者仍持續高熱，伴全身關節酸痛，全血細胞進一步降低，血培養陰性，因噬血原因不明，不除外脾臟原發淋巴瘤，遂在全身麻醉下行全脾切除術。術后病理報告：B系淋巴瘤白血病，彌漫大B細胞淋巴瘤可能性大，嗜紅細胞組織增生癥；免疫組織化學染色示：PAX-5(+)、Ki67>40%(+)，CD20(++)，Cyclin D1部分(+)，MUM1少量(+)，病變形態學改變及免疫表型均不典型。術后予R-CHOP方案(美羅華、環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松)化療，治療過程中體溫下降，化療結束后仍發熱，多次血培養檢出腸球菌，痰培養及咽拭子檢出不動桿菌、銅綠假單胞菌及噬麥芽假單胞菌生長，先后予多種廣譜抗菌藥物治療，體溫間斷正常，但患者仍呈極度衰竭狀態，家屬拒絕進一步檢查及治療，發病7個月死亡。

2 討論

2.1 疾病概述 HPS是一種多器官、多系統受累，且進行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細胞增生性疾病，是由T淋巴細胞介導的組織細胞異常增生并具有吞噬血細胞現象的組織細胞增生性疾病，是在遺傳性或獲得性免疫缺陷基礎上發生的難以控制的危及生命的過度炎癥反應。該病分為原發性和獲得性兩種類型，其中原發性HPS(如家族性)是一種少見病，主要見于嬰幼兒，認為是與細胞體液免疫缺陷有關的常染色體隱性遺傳病，90%的患兒于2歲以內發病，病死率高[2]；獲得性HPS又分感染性(如病毒、細菌、真菌和寄生蟲等感染)、腫瘤相關性(如T細胞淋巴瘤，特別是NK/T細胞淋巴瘤、皮下脂膜炎性T細胞淋巴瘤及兒童系統性EB病毒陽性T細胞淋巴增殖性疾病)和風濕性HPS,是由多種因素啟動免疫系統，使T淋巴細胞和活化的巨噬細胞分泌大量細胞因子，加速了疾病的進展[3-5]。本組2例考慮與腫瘤有關，1例考慮與感染有關，1例原因不明。

2.2 臨床特點 HPS臨床主要表現為持續發熱、肝脾增大、全血細胞減少、凝血功能障礙、淋巴結增大、皮疹和黃疸等癥狀，多數患者病情呈暴發性，常數周至數月內死亡，少數患者呈亞急性發展。該病臨床表現由γ-干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-6、IL-10和M-CSF等促炎性細胞因子的過度分泌引起過度炎性反應所致，而炎性細胞因子是由活化的T淋巴細胞和組織細胞分泌并滲透到組織中，造成組織壞死和多器官衰竭。HPS臨床表現多樣，病情進展迅速，病死率極高[6]，診斷困難，確診時多已發生多臟器功能衰竭。本組均以不同程度的發熱就診，查體均有脾大，實驗室檢查提示多器官功能損傷。

2.3 診斷 根據2004年國際組織細胞協會修訂的HPS診斷標準[7]，滿足以下任意1條，診斷即可成立：①符合噬血細胞淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic ymphohistiocytosis， HLH)的分子生物學診斷，如PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等基因突變。②滿足以下5條診斷標準：a.發熱；b.脾大；c.血細胞減少且為非骨髓造血功能減低所致，即血紅蛋白<90 g/L(新生兒血紅蛋白<100 g/L)，血小板<100×109/L，中性粒細胞計數<1.0×109/L；d.高甘油三酰血癥和(或)低纖維蛋白原血癥，即空腹甘油三酯≥3.0 mmol/L，纖維蛋白原≤1.5 g/L；e.骨髓、脾或淋巴結發現噬血細胞現象而非惡變證據；f.NK細胞活性減低或缺乏；g.鐵蛋白≥500 μg/L；h.可溶性CD25(sIL-2R)≥2400 U/ml或乳酸脫氫酶升高。結合上述實驗室檢查結果，同時行PET-CT、骨髓穿刺細胞學等檢查。 本組均以發熱就診，有不同程度的全血細胞減少，鐵蛋白及甘油三脂升高，且出現凝血酶原時間延長、電解質紊亂、腎功能異常，僅1例首次骨髓穿刺細胞學檢查即找到噬血細胞，明確診斷；1例雖無噬血現象，但符合其他診斷標準，遂診斷為HPS；2例多次骨髓穿刺細胞學檢查穿找到噬血細胞，明確診斷。sCD25是人體重要的免疫抑制因子。有研究證明,sCD25增加常伴NK細胞活性降低[8],在繼發性HLH中,sCD25活性升高主要由激活的巨噬細胞所引起。本組1例發現sCD25水平明顯升高。HPS患者血清鐵蛋白水平明顯升高，主要分布于肝臟、脾臟和骨髓等網狀內皮系統，其升高的原因可能與炎性因子誘導、吞噬細胞異常釋放、組織損傷、炎癥反應等因素有關[9]。有文獻報道，鐵蛋白>10000 μg/L時診斷HPS的敏感性為90%，特異性為96%，具有重要臨床應用價值[10]。本組4例血清鐵蛋白均異常升高。

2.4 治療 由于HPS病因尚未明確，故治療困難，預后較差。依托泊苷(VP-16)可非特異性選擇作用于單核細胞系統，抑制EB病毒核心抗原決定簇的合成，具有抗EB病毒的作用。有研究表明HPS早期使用VP-16和地塞米松可降低急性期病死率[11]。與淋巴瘤相關的HPS是淋巴瘤患者的危險狀態，來勢兇險，其淋巴瘤的骨髓浸潤及細胞因子的直接作用可抑制造血功能[12]，而細胞因子可激活巨噬細胞，產生噬血現象，使血細胞進一步減少，加重病情。細菌或真菌引發嚴重感染時，出現發熱、血白細胞增多、心率和呼吸加快等癥狀，臨床多診斷為膿毒癥，如治療無效，則血白細胞迅速降低，出現多臟器功能障礙，進一步加速HPS的發展。隨著時間延長，病情會出現怎樣的轉歸及是否需要進一步強化治療或可否行造血干細胞移植是臨床值得思考的問題[13]。

2.5 誤診原因分析及防范措施 由于HPS臨床表現及醫技檢查缺乏特異性，且病因尋找較為困難，加之臨床對該病認識不足，致誤診誤治。本組3例病程早期誤診為呼吸道感染、白細胞減少癥。因此，遇及不明原因發熱超過1周、抗感染治療效果差的患者，應考慮到HPS的可能，盡早行相關檢查，尤其是病原學檢查、骨髓穿刺細胞學檢查等，及早診斷和干預[14]，降低病死率，減少誤診誤治。

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A Report of 4 Cases and Literatures Review of Hemophagocytic Syndrome

ZHANG Qian, BAI Hai, WANG Cun-bang, ZHAO Li-ping, LU Xiao-ya, PAN Yao-zhu, XUE Feng
(Department of Hematology, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Area Command, Lanzhou 730050, China)

Objective To analyze clinical features, diagnosis and treatment of hemophagocytic syndrome (HPS) in order to avoid misdiagnosis and mistreatment. Methods Clinical data of 4 patients with HPS was retrospectively analyzed, and related literature was also reviewed. Results The main manifestation of the 4 patients was fever. Among them, one was confirmed the diagnosis immediately after hospitalization; other three patients were misdiagnosed as having upper respiratory tract infection combined with leucopenia, and symptoms such as fever, hyperlipidemia, coagulation disorders, thrombocytopenia and abnormally elevated serum ferroprotein were all found in four patients. Bone marrow aspiration of cytological examination showed that three patients had hemophagocytic cells, and HPS was confirmed; one was confirmed as having HPS by clinical manifestations and laboratory examinations. Symptomatic treatments such as glucocorticoid, anti-infection and immunosuppressive therapy were given, but the symptoms were not relieved, and then all patients died of multiorgan failure. Conclusion Clinical manifestations of HSP is diversified with rapid development. Clinicians should consider the possibility of HSP for patients having fever of undetermined origin for more than 1 week and poor effect of anti-infection therapy, and give related examinations as early as possible to avoid misdiagnosis and mistreatment.

Hemophagocytic syndrome; Fever; Misdiagnosis; Upper respiratory tract infections; Leukopenia

甘肅省自然科學基金(145RJZA212)；蘭州市科技計劃項目(2012-1-43)

730050 蘭州，蘭州軍區蘭州總醫院血液科

白海，E-mail：baihai98@tomcom

R551.12

A

1002-3429(2017)06-0038-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.06.015

2017-03-21 修回時間：2017-04-21)