早期慢性阻塞性肺疾病研究進展

張小娥，張彩蓮

早期慢性阻塞性肺疾病研究進展

張小娥，張彩蓮

肺疾病，慢性阻塞性；早期診斷；呼吸功能試驗

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是以持續氣流受限進行性發展為特征的一種可預防和治療的疾病，具有高發病率、高致殘率。目前，COPD是全球第四大死亡原因疾病，預計2020年將上升至第三位，成為全球第五位主要致殘疾病，嚴重威脅人類健康。根據COPD全球指南(GOLD)[1]，將其按嚴重程度分為4級，COPD的早期診斷定為Ⅰ級和Ⅱ級(即輕度和中度)，而Ⅲ、Ⅳ級(重度、極重度)患者肺功能受損達50%以上，為中晚期[2]。鐘南山院士[3]指出，早發現、早診斷、早干預是我國COPD防治的主要研究方向。本文就早期COPD研究進展綜述如下。

1 COPD流行病學現狀

2007年全國流行病學調查顯示，我國40歲及以上人群COPD患病率為8.2%[4]。包鶴齡等[5]研究顯示，2014年我國COPD患病率上升至9.9%。在2016年歐洲呼吸學會年會(ERS)上王辰等報告顯示，我國40歲及以上人群COPD患病率達14.1%，20歲以上則達8%。2015年全球疾病負擔報告(GBD2105)顯示，COPD位居我國第三大死亡原因疾病[6]?，F階段我國COPD死亡率仍有逐年上升趨勢，預計至2033年我國將有6500萬人死于COPD[4]，但目前缺乏較全面的COPD死因分析資料。《全球疾病負擔研究》顯示，COPD位于中國疾病負擔第三位[7]，預計到2020年COPD等呼吸系統疾病將位居中國疾病負擔首位[8]。雖然COPD患病率和死亡率非常高，但臨床早期診斷率和治療率卻非常低。調查顯示，僅35.1%的COPD患者曾明確診斷，少于25%的患者曾主動就診，僅6%的患者曾行肺功能檢查[4]。有研究發現，85%的COPD患者最佳診斷時機是在確診前5年[9]。有報道稱，93.6%的早期COPD患者未規范使用藥物治療，僅在出現明顯癥狀時才予對癥治療，此時多數患者已至疾病中晚期，延誤了最佳治療時機[10]。

2 早期COPD特點

2.1 早期COPD患者比例大 張榮葆等[11]研究發現，40歲以上確診為COPD的患者中Ⅰ、Ⅱ級比例達74.52%，部分地區甚至高達93.8%。對我國七個省市進行流行調查顯示，Ⅰ、Ⅱ級患病率占70%[4]。提示臨床應將COPD的防治重心轉移至早期COPD患者身上，爭取實現從“治已病”向“治未病”和“早治病”的模式轉換。

2.2 無癥狀或僅有輕微癥狀 COPD起病隱匿，多數學者研究發現，COPD患者在相當長的時間內無癥狀或僅有輕微癥狀，即使氣道發生了明顯的病理改變，出現肺功能損傷，部分患者癥狀仍較輕微。姚婉貞等[12]調查發現，無癥狀COPD患者占42%，其中15%的患者肺功能損傷已達Ⅲ級但仍未出現任何癥狀。大型調查發現，確診的COPD患者中無癥狀者占35.3%，64.7%的患者出現咳嗽、咳痰、氣喘和呼吸困難等癥狀，其中癥狀輕微者超過半數[4]。然而，由于經濟、文化水平有限，“見癥就醫”仍是大眾就醫的主要模式，因此，早期COPD未能引起患者及醫務人員的重視。

2.3 早期COPD第一秒用力呼氣量(FEV1)年遞減率更為迅速 Vestbo等[13]研究表明，肺功能Ⅱ級的COPD患者FEV1下降速度最快。研究發現，FEV1≥50%的患者，其年遞減率遠大于FEV1<30%的患者[14]。張富強等[15]試驗顯示，Ⅰ級COPD患者吸入沙丁胺醇后FEV1改善率遠高于Ⅲ、Ⅳ級患者，推測COPD早期FEV1下降的主要原因是氣道平滑肌收縮及黏液分泌，若晚期出現氣道形態學改變及明顯肺氣腫，其可逆性則顯著降低。有研究證實，早期COPD患者氣道阻塞呈可逆性，能通過治療來減緩肺功能損傷[16]。提示早期是干預COPD的最佳時期，但多數患者及臨床醫生并未認識到這一點，從而延誤了最佳治療時機[17]。

3 COPD早期診治不足的原因

3.1 患者及醫務人員對該病認識不足 我國COPD知識的普及率較低，患者早期預防意識差，防病知識缺乏，導致治療不及時、不規范，使COPD漏診率升高，防治效果差。紀春東等[18]調查發現僅5.6%的受訪者了解COPD，97.7%的受訪者不了解COPD高危因素，僅12.5%的患者了解COPD穩定期需正規藥物治療。亓梅等[19]調查發現，僅19.2%的COPD患者接受過相關知識的健康教育，87.2%的患者不知長期吸煙可發展為COPD，72.0%的患者未意識到肺功能檢查的必要性。有研究顯示，醫師及基層醫院的延誤診治是COPD早期診斷的一大障礙[20]。因基層醫院與上級醫院間缺乏緊密的業務聯系和學術交流，致基層醫院設備與技術落后，相關醫務人員缺乏培訓，知識更新慢[10]，加之衛生行政主管部門對COPD危害性認識不足，缺乏適合我國國情的綜合防治模式[21]。周恩飛等[22]研究發現96.2%的基層醫務人員不了解我國COPD診治指南的相關內容。馮淬靈等[23]對社區醫生進行調查，發現55.8%的社區醫務人員未參加過COPD專業知識培訓，60%的人員不知曉COPD的疾病實質，76.1%的人員不清楚COPD穩定期治療方案，僅40%社區醫師對患者進行過健康教育。

3.2 COPD的異質性及與哮喘癥狀的重疊 GOLD[1]及中國診療指南[24]均強調COPD與哮喘的鑒別診斷，但兩者存在諸多相似之處，仍造成臨床診斷困難和部分誤診[25-26]。有研究顯示，39.4%的受試者根據FEV1/用力肺活量(FVC)<0.7即診斷為COPD，其中51.5%曾誤診為哮喘，且多數哮喘患者誤診為COPD[26]。有文獻報道約15%～55%的患者同時具有哮喘和COPD的臨床特征[27]。此外，COPD臨床表現可因性別和吸煙習慣而發生變化。Chapman等[28]發現，女性和非吸煙者更易誤診為哮喘。眾所周知，吸煙是引起COPD最常見、最重要的危險因素，因此，有無吸煙史將成為診斷COPD的一個重要影響因素。吸煙者常將COPD早期癥狀歸結為吸煙固有表現或后果，不愿主動就診，導致肺功能持續下降。現已證實，COPD是一種異質性疾病，其病因、發病機制與哮喘不同，臨床癥狀和嚴重程度與肺功能下降不成正比[29-30]。Agusti等[29]研究發現，COPD患者FEV1、臨床癥狀、生活質量、功能轉歸和生物標志物之間相關性差。因此，目前尚缺乏敏感性和特異性較高的早期篩查指標。

3.3 肺功能檢測普及率低 研究證實僅依靠病史和體格檢查并不能發現早期COPD氣流受限[31]，而臨床多數醫生不行肺功能檢查，僅根據癥狀及經驗做出判斷，因缺乏量化指標，易誤診漏診。目前，肺功能檢查是診斷COPD氣流受限的必備條件及金標準[24]。COPD早期發現主要依靠肺功能檢查[3]，由于肺功能儀價格昂貴，操作技術要求高，加之廣大基層醫務人員對肺功能檢查認識有限，相關知識薄弱，使肺功能檢查在我國大部分基層和社區醫院普及程度低[10],多數患者因未及時行肺功能檢查導致誤漏診，錯失早期診療良機。

4 COPD早期篩查和評估方法

延誤診治是COPD久釀成患的主要原因，而COPD的早發現、早診斷是實現早期干預、逆轉病情或延緩病情進展的前提，是防控COPD的關鍵。因此，目前迫切需要尋找一種簡易、有效的方法來識別COPD風險人群或患者。

4.1 肺功能檢查 肺功能檢查是COPD臨床診斷的金標準，在疾病嚴重程度和療效評估、病情進展及預后中具有重要指導意義，其中FEV1/FVC是COPD的一項敏感指標[1,24]。該項檢查能提高COPDⅠ、Ⅱ級患者的診斷率，尤其是無癥狀或癥狀輕微易漏診者。此外，多項研究發現，FEV1/FEV6與FEV1/FVC對診斷氣流受限程度的敏感性和特異性均較高，可提高COPD確診率，正確評估病情，有利于更好地了解COPD生理特點及發病機制[32-34]。然而，越來越多的證據表明肺功能檢查亦存在缺陷。研究顯示，當肺功能指標出現異常時，可能已有30%的患者肺功能破壞，故其早期診斷價值有限[16]，在老年人中可能出現過度診斷，在年輕人中可能出現漏診等問題[24,30]。疾病負擔研究項目調查顯示患者肺功能檢測率僅為6.5%[35]，可能與儀器價格昂貴，技術要求高，基層醫務人員對肺功能檢查意識相對薄弱有關，不易在臨床推廣應用[10]。

4.2 篩查問卷和(或)量表 COPD全球防治創意指南推薦，當肺功能檢查不能被充分利用時,COPD的診斷可依靠所有能用的工具[36]。篩查問卷和(或)量表是發現機會性病例的有效工具，具有經濟、簡單、有效等特點。目前，國外主要通過篩查前問卷調查對COPD進行風險評估，結果呈陽性者則進一步行肺功能檢查，二者聯合使用可明確受試者現有癥狀及危險暴露史，有效提高早期診斷率，降低篩查成本[37]。國外研究證實，COPD篩查問卷(COQ)[38]、COPD人群篩查問卷(COPD-PS)[39]及肺功能問卷(LFQ)[40]的綜合診斷能力較好，已用于初級保健機構對COPD的篩查[37]。此外，Dirven等[41]設計的COPD篩查量表，具有較好的靈敏性和特異性。López等[42]編制的COPD 7項評分量表，對疾病早期具有較好的鑒別診斷力度，其中COQ已獲得廣泛認可，被國際初級保健氣道組織(IPCRG)等推薦使用[43]。研究發現,COQ在中國同樣具有較好的適用性，進行調整后其篩查力度更強[44]。

4.3 呼吸峰流速儀 呼氣峰流速(PEF)是指用力呼氣的最高流量，能反映氣道的通暢性，與肺功能診斷相關性強，可重復性好，且峰流速儀價格便宜，使用簡便，易于掌握，是社區及基層醫院篩查氣流阻塞的有效手段[45]。有研究顯示，PEF占預計值百分比(PEF%pred)<80%對氣流受限的檢測有較高的敏感性和特異性，可篩查無癥狀的氣流受限患者[45]。Jithoo等[46]研究發現，PEF預測COPD的敏感性為83%～84%，其中僅19%～22%的受試者需行肺功能檢查以進一步驗證，而嚴重的COPD患者其敏感性可達91%～93%，僅有<9%的受試者需通過肺功能檢查以補充驗證。田佳[47]研究顯示，峰流速儀可篩查出76.8%的氣流受限患者，其特異性、陰性預測值、陽性預測值分別為83.8%、97%和35.1%；PEF%pred<60%時可篩查出全部重度、極重度氣流受限者。有研究建議，篩查問卷聯合PEF測定可共同用于無法行肺功能檢查的地區，甚至可作為40歲以上人群COPD的初篩工具[48]。

4.4 影像學檢查 影像學檢查能提供詳細的肺解剖結構，高分辨率CT(HRCT)在觀察肺氣腫、氣道壁增厚及空氣潴留方面具有獨特的優勢。有研究顯示低劑量胸部CT可將COPD的診斷時相提至10%肺功能損害時[16]。Bajc等[49]研究發現，在FEV1尚未下降時，通氣-灌注單光子發射計算機斷層顯像(V/P SPECT)能早期發現功能性氣道異常，提示肺功能檢查在鑒定COPD小氣道(直徑<2 mm的氣道)病變方面敏感性相對較低。Lutchmedial等[50]研究發現，部分CT可發現肺氣腫且存在呼吸道癥狀的COPD患者，若肺功能檢查陰性，肺氣腫可為COPD的早期診斷提供依據。McDonough等[51]研究顯示，顯微CT先于螺旋CT發現COPD患者早期肺氣腫，并證實小葉中央型肺氣腫和全小葉型肺氣腫的COPD患者的廣泛氣道狹窄及小傳導氣道丟失發生早于肺氣腫。上述研究表明，影像學檢查在發現早期COPD方面具有較高的敏感性，可為COPD的早期病變提供更多的參考依據。

4.5 相關運動試驗 研究發現，早期COPD患者運動耐量明顯下降，且運動肺功能試驗較其他肺功能檢測更為敏感，提示其可協助篩查早期COPD[52]。6分鐘步行試驗(6MWT)與心肺運動試驗具有明顯相關性，可評估COPD患者的心肺功能及運動耐量[53]。Alhamad[54]發現6分鐘步行的距離越短，FEV1%pred越低，是目前公認的評價COPD患者生活質量及運動能力的有效方法。

5 早期干預措施

研究證實，早期COPD病情進展緩慢，如及時處理，病情可逆轉，即使確診為有癥狀的COPD，若及早采取有效預防措施，可延緩病情進展，減輕癥狀，提高生活質量，降低死亡率。根據目前居高不下的患病率和死亡率，推測我國對早期COPD的干預嚴重不足。因此，2016年有學者提出將COPD治療戰略前移，指出COPD的防治可效仿高血壓病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病或糖尿病的防治策略，當相關指標出現異常時，即使無任何癥狀，也應積極干預和治療[3]。有研究顯示，沙美特羅聯合氟替卡松或單一藥物治療，可降低中重度COPD患者FEV1的下降率，延緩疾病進展[14]。有學者對Ⅰ、Ⅱ級無癥狀或僅有輕微癥狀的COPD患者進行為期2年的噻托溴銨治療，發現患者的肺功能有明顯改善，且肺功能下降率較對照組明顯減緩[3]。然而，關于COPD早期藥物治療的研究較少，國外尚無相關報道，需進一步開展更多的臨床研究，為COPD早期藥物治療提供證據和可行性治療方案。

6 小結

COPD早發現、早診斷、早干預對延緩病情進展起關鍵作用，從認識COPD的嚴重危害性、明確COPD是可預防和治療的疾病開始，中國對COPD的防治進行了多方面的研究和探討，取得了較大進展，但目前對早期COPD的防治水平還遠遠不夠，面臨眾多待解決的關鍵問題，如提高醫務人員及大眾對COPD的認識，建立更為完善的防控體系；研究COPD的有效預防措施；探討具有高敏感性和特異性的早期診斷指標；尋找早期干預的可行性治療方案等。隨著對COPD研究的不斷深入，上述問題均會得到妥善解決，廣大醫務人員應樹立防治COPD的信心，并朝著這個方向不斷努力。

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延安市科技發展攻關項目(2015KW-09)

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