納米碳淋巴示蹤及靶向治療的研究進(jìn)展

夏飛麟，郭春良

（1.武警云南總隊(duì)玉溪市支隊(duì)衛(wèi)生隊(duì)，云南 玉溪 653100；2.武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院普外科，天津 300162）

·綜 述·

納米碳淋巴示蹤及靶向治療的研究進(jìn)展

夏飛麟1，郭春良2

（1.武警云南總隊(duì)玉溪市支隊(duì)衛(wèi)生隊(duì)，云南 玉溪 653100；2.武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院普外科，天津 300162）

淋巴轉(zhuǎn)移是大多數(shù)上皮起源惡性腫瘤的主要轉(zhuǎn)移途徑，且發(fā)生較早。淋巴轉(zhuǎn)移常常是臨床上判斷腫瘤的分期、預(yù)后及制定治療方案的主要參考標(biāo)準(zhǔn)。惡性腫瘤手術(shù)中，清掃淋巴結(jié)的程度是腫瘤根治與否的決定因素，但淋巴結(jié)清掃也是腫瘤外科手術(shù)的突出難點(diǎn)。

納米碳；淋巴轉(zhuǎn)移

1 手術(shù)中淋巴示蹤劑的發(fā)展

惡性腫瘤手術(shù)中為便于淋巴結(jié)清掃，曾運(yùn)用了各種淋巴示蹤劑，但效果都不理想。隨著納米技術(shù)的興起，新一代淋巴示蹤劑納米碳混懸液出現(xiàn)，其碳顆粒最小直徑21 nm，大部分以直徑約150 nm的團(tuán)粒形式穩(wěn)定存在，比表面積約為1480 m2/g，具有非常巨大的吸附能力，展現(xiàn)了其在淋巴示蹤及靶向治療方面的特殊運(yùn)用前景。國(guó)內(nèi)外學(xué)者實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用都未發(fā)現(xiàn)其毒副作用，顯示其具有很好的安全性。

1.1 納米碳混懸液的淋巴趨向性

毛細(xì)淋巴管基底膜不連續(xù)，細(xì)胞間隙約為100～500 nm。納米碳混懸液注射到組織后，納米級(jí)別直徑的碳顆?？梢源┩该?xì)淋巴管壁，由于存在組織間液和淋巴液的壓力差，以及淋巴液流動(dòng)，使得納米碳能夠隨淋巴引流進(jìn)入相應(yīng)淋巴管、淋巴結(jié)；同時(shí)，納米碳顆粒還能被巨噬細(xì)胞所吞噬，使納米碳具有非常優(yōu)秀的親淋巴性和示蹤能力。利用這種特性，可以用于目標(biāo)區(qū)域淋巴結(jié)的染色，達(dá)到淋巴示蹤和淋巴靶向一舉兩得的目地。

1.2 納米碳顆粒具有附著于腫瘤表面的特性

日本學(xué)者實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)納米碳顆粒具有附著在腫瘤表面的特性，在吉田肉瘤荷瘤大鼠腹腔內(nèi)注入吸附絲裂霉素的納米碳混懸液（MMC-ACNP）幾分鐘后，進(jìn)行解剖觀察，MMC-ACNP僅在腫大的腸系膜淋巴結(jié)和肉瘤表面附著。于給藥數(shù)天后切取標(biāo)本，進(jìn)行鏡檢，觀察到肉瘤組織發(fā)生變性壞死。而正常組織既無(wú)MMC-ACNP附著，也無(wú)變性壞死，反映出納米碳顆粒對(duì)某些腫瘤具有附著于其表面的能力。

1.3 納米碳混懸液對(duì)其他藥物具有吸附和緩釋作用

納米碳混懸液蘊(yùn)含巨大的比表面積，與多種化療藥物分子可通過(guò)氫鍵、范德華力進(jìn)行結(jié)合。結(jié)合后的混合物注射到機(jī)體組織時(shí)，納米碳顆粒起到了搭載化療藥物進(jìn)入淋巴系統(tǒng)的作用，使化療藥物在淋巴組織局部富集，藥物濃度明顯提升，當(dāng)游離化療藥物濃度下降時(shí)，這種復(fù)合物會(huì)逐步釋放化療藥物，使有效藥物濃度時(shí)間延長(zhǎng)。這種吸附和緩釋作用不僅能夠用于淋巴靶向化療，還可以顯著提高局部藥物濃度，延長(zhǎng)作用時(shí)間。

2 納米碳混懸液在臨床的應(yīng)用

1985年日本學(xué)者Hagiwara制備出平均直徑為150 nm的納米碳顆?；鞈乙翰⑦M(jìn)行了大量研究。2005年國(guó)內(nèi)藥廠成功制備出類似的納米碳混懸注射液，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)納米碳混懸液的臨床運(yùn)用進(jìn)行了較多的研究，其運(yùn)用價(jià)值越來(lái)越多地得到了驗(yàn)證。

2.1 納米碳混懸液淋巴示蹤方面的應(yīng)用

1992年日本學(xué)者Hagiwara在胃癌患者中使用納米碳混懸液進(jìn)行研究[1]。在術(shù)前經(jīng)胃鏡將納米碳混懸液注射到癌灶處，術(shù)中可見(jiàn)腹腔引流區(qū)域的淋巴結(jié)黑染明顯，黑染率接近75%。Okamoto對(duì)200例胃癌根治術(shù)前注射碳混懸液，發(fā)現(xiàn)對(duì)清除遠(yuǎn)端區(qū)域的淋巴結(jié)特別有效。Yokota將其應(yīng)用于乳癌手術(shù)，可顯著提高淋巴結(jié)清掃的數(shù)量，利于發(fā)現(xiàn)脂肪和腺體組織中的微小淋巴結(jié)。近十年來(lái)國(guó)內(nèi)這方面的研究逐漸增多，段緒偉[2]、趙玉州、韓博將納米碳混懸液分別應(yīng)用于甲狀腺癌、胃癌、結(jié)腸癌手術(shù)中，都顯示納米碳混懸液是良好的淋巴示蹤劑。

2.2 納米碳混懸液作為淋巴化療載體的應(yīng)用

運(yùn)用納米碳混懸液吸附化療藥物，如甲氨喋呤、順鉑、阿霉素等，注射于腫瘤局部，從而實(shí)現(xiàn)淋巴靶向化療。Hagiwara等采取胃癌術(shù)前內(nèi)窺鏡下在癌灶周圍注入甲氨喋呤-納米碳混懸液（MTX-ACNP），術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)有的癌灶變小、消失，有的形成壞死組織。對(duì)晚期失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者，由內(nèi)窺鏡下腫瘤局部注射MTX-ACNP，追蹤回訪14至21個(gè)月，部分患者原發(fā)灶消失，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移沒(méi)有繼續(xù)擴(kuò)散。鮑傳慶[3]對(duì)結(jié)腸癌根治術(shù)病例手術(shù)中應(yīng)用絲裂霉素C-納米碳混懸液（MMC-ACNP），結(jié)果顯示MMC-ACNP能顯著改善結(jié)腸癌患者預(yù)后。吳武軍[4]運(yùn)用表阿霉素-納米碳混懸液（E-ADM-ACNP）對(duì)II-III期乳腺癌病人術(shù)前進(jìn)行瘤床或腫瘤周圍腺體注射，術(shù)后清點(diǎn)清掃淋巴結(jié)數(shù)量，并用高效液相色譜法檢測(cè)淋巴結(jié)中E-ADM的含量。結(jié)果表明E-ADMACNP能增加淋巴結(jié)清掃數(shù)目，顯著增加并維持E-ADM在局部淋巴結(jié)中的高濃度。納米碳混懸液作為載體搭載化療藥物還用于肺癌、口腔癌等腫瘤的淋巴靶向治療，均獲得確切療效。

3 納米碳混懸液在肝癌治療中的探索與展望

3.1 現(xiàn)階段肝癌外科手術(shù)治療中存在的不足

肝癌具有高惡性生物學(xué)行為，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。對(duì)于肝癌根治切除標(biāo)準(zhǔn)目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，腫瘤切緣判斷缺乏明確界定，切緣的界定主要參考肝臟解剖分葉（段），依靠術(shù)前影象資料的評(píng)估和腫瘤具體情況來(lái)判定，而切緣的判定，對(duì)術(shù)后肝癌局部復(fù)發(fā)、肝切除后肝功

3.2 肝癌淋巴示蹤與淋巴結(jié)清掃及靶向治療的前瞻

由于肝癌外科手術(shù)治療中存在的諸多不足，因此將納米碳淋巴示蹤技術(shù)運(yùn)用到肝癌手術(shù)治療具有廣闊的運(yùn)用前景。在肝癌手術(shù)中協(xié)助清掃淋巴結(jié)，同時(shí)運(yùn)用納米碳混懸液吸附化療藥物實(shí)施淋巴靶向化療，對(duì)于減少局部淋巴結(jié)內(nèi)腫瘤細(xì)胞殘余，降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率具有重要運(yùn)用價(jià)值。

3.3 納米碳混懸液運(yùn)用在肝癌手術(shù)切緣界定的可行性探討

Kupffer細(xì)胞（KCs）是位于肝內(nèi)小葉門靜脈區(qū)的特殊吞噬細(xì)胞，KCs數(shù)量眾多，約占肝臟細(xì)胞數(shù)量的15%，占人體定居巨噬細(xì)胞的80%～90%，其具有特異、非特異性免疫、微循環(huán)調(diào)節(jié)和參與物質(zhì)代謝等方面的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，肝癌會(huì)引起肝內(nèi)KCs分布發(fā)生變化，肝癌組織內(nèi)部KCs明顯減少，并且癌細(xì)胞分化程度越低，癌組織內(nèi)KCs含量越少，甚至消失[5]。肝癌組織內(nèi)KCs分布及數(shù)量改變的特點(diǎn)，對(duì)肝癌手術(shù)中應(yīng)用納米碳示蹤技術(shù)進(jìn)行反向示蹤，為顯示腫瘤邊界提供了理論依據(jù)。郭春良等人在這方面進(jìn)行了基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，其動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果初步展示了納米碳混懸液在確定肝癌手術(shù)切緣的可行性。

4 結(jié) 語(yǔ)

納米碳淋巴示蹤及靶向治療近30年來(lái)廣泛應(yīng)用于胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等根治手術(shù)中淋巴結(jié)清掃。肝癌的納米碳淋巴示蹤、切緣范圍界定及靶向治療具有非常廣闊的研究前景和臨床實(shí)用價(jià)值，目前尚未發(fā)現(xiàn)有肝癌納米碳淋巴示蹤及靶向治療的研究報(bào)道。

[1]Hagiwara A,Torii T,Sawai K,et al.Local injection of anti-cancer drugs bound to carbon particles for early gastric cancer-a pilot study[J].Hepatogastroenterology,2000,47(32):575-578.

[2]段緒偉,李真龍,許堅(jiān).納米碳示蹤劑在甲狀腺癌根治術(shù)中的應(yīng)用[J].中國(guó)普通外科雜志,2015,05:638-642.

[3]鮑傳慶,許炳華,沈曉明,等.載藥納米碳在結(jié)腸癌手術(shù)中的應(yīng)用[J].江蘇醫(yī)藥,2007,33(10):1004-1005.

[4]吳武軍,曾 健,潘承恩.活性碳-表阿霉素混懸液對(duì)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的治療作用[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2006,26:1812-1814.

[5]丁 雄,王夢(mèng)遠(yuǎn),劉作金.Kupffer細(xì)胞在原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者肝臟中的分布及意義[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2007,9(11):1076-1078.

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ISSN.2095-8242.2017.64.12663.02

夏飛麟（1982.08--），男，籍貫：云南玉溪，碩士，初級(jí)職稱，研究方向：外科學(xué)能代償產(chǎn)生巨大影響。淋巴道轉(zhuǎn)移是肝癌肝外轉(zhuǎn)移的重要途徑。肝臟的淋巴引流較為復(fù)雜，主要為肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也可轉(zhuǎn)移到腹主動(dòng)脈、胰頭、腹腔淋巴結(jié)等，在手術(shù)中發(fā)現(xiàn)并徹底清除這些淋巴結(jié)十分困難。以上兩點(diǎn)可以看出，目前臨床上肝癌的手術(shù)治療在這幾個(gè)方面還需要改進(jìn)。

本文編輯：王雨辰