糖尿病周圍神經病變及神經性疼痛的治療進展

侯鵬飛，李 琛，霍 康，李 洺，馬樓艷，杜軍輝*

（1.西安市第九醫院神經外科，陜西 西安 710000；2.西安交通大學醫學部，陜西 西安 710000；3.西安市第九醫院老年病二科，陜西 西安 710000）

糖尿病周圍神經病變及神經性疼痛的治療進展

侯鵬飛1，李 琛2，霍 康2，李 洺3，馬樓艷3，杜軍輝2*

（1.西安市第九醫院神經外科，陜西 西安 710000；2.西安交通大學醫學部，陜西 西安 710000；3.西安市第九醫院老年病二科，陜西 西安 710000）

糖尿病患者較為嚴重的并發癥之一為周圍神經病變，對人類的身體健康及生活質量會造成極大影響，目前在臨床上對于此病的治療方式主要以基礎疾病、發病機制治以及對癥治療三個方面為主。臨床上對于糖尿病周圍神經病變的發病機制尚不明確，其致病原因受多種發病機制共同作用，因此在臨床治療上應該根據患者實際發病機制采取有針對性的藥物治療。盡管目前新研制出幾款普瑞巴林、度洛西汀等止痛藥物，但對于糖尿病慢性神經性疼痛的藥物治療仍舊是臨床醫生的一大難題。

糖尿病；周圍神經病變；神經性疼痛；治療進展

目前在臨床上作為糖尿病患者較為常見的并發癥之一，糖尿病周圍神經病變在世界范圍內均廣泛流行，但由于對糖尿病周圍神經病變沒有統一的診斷標準以及檢測方法，使得患病率存在較大的差異[1]。糖尿病神經病變在臨床上的主要表現為周圍神經系統的軀干神經及（或）自主神經，但是由于此病癥所具有的多樣性特點，至今仍然缺乏一個統一分類標準。臨床上糖尿病周圍神經病變最為常見的類型為末梢感覺運動性多神經病變，而與此病相關的因素在于患者的腹型肥胖、高血糖以及病程，此外吸煙、高血壓、年齡以及胰島素水平等因素也是影響此病的次要因素[2]。神經性疼痛屬于一種主觀的癥狀，通常患者就醫的首要原因便是疼痛。根據相關的臨床研究資料表明，糖尿病周圍神經病變患者中大約有16%～26%患者表現為慢性神經性疼痛，嚴重影響了患者的睡眠及生活質量。

1 糖尿病神經病變發病機制

1.1 缺乏充足神經血供

患者微血管病變將會導致其神經低灌注狀況的發生，同時由于患者不斷耗竭的血管活性因子一氧化氮，加上平滑肌不斷降低的敏感性使得患者的神經細胞出現缺氧及缺血的狀況。

1.2 氧化應激遭到損傷

由于活性氧、核轉錄因子及蛋白激酶信號通路的不斷增加，會在一定程度上損傷患者神經內膜血管，最終導致患者神經纖維缺氧及缺血的發生。

1.3 非酶促糖基化

此發病機制在于患者蛋白質的非酶促糖基化，從而不斷地積累糖基化終末產物，最終導致平滑細胞的增生以及動脈粥樣的硬化。還會在一定程度上增加神經鞘蛋白以及微管蛋白糖化，對髓鞘的完整性造成一定破壞。除此之外，非酶促糖基化還會改變微管系統的結構及功能。

1.4 過度激活多元醇通路

患者的高血糖會在一定程度上增強多元醇通路活性，從而大量的積累山梨醇，增加內滲壓，并導致神經纖維的壞死及水腫。除此之外，高糖所具備的競爭性抑制會減少細胞內的肌醇，并降低Na+-K+-ATP酶活性。最終將會破壞神經纖維結構，并損傷其功能[3]。

1.5 自身免疫性損傷

血清中抗神經組織抗體，在持續的高血糖情況下會破壞患者的神經血管屏障，從而使得患者的神經組織出現自身免疫性損傷的狀況。

1.6 缺失神經營養作用

患者一旦缺失其神經營養作用便會減少及缺失其神經營養因子的表達。

2 治療方法

2.1 針對基礎疾病治療

相關臨床研究資料表明，在通過強化降糖6年半方式對Ⅰ型糖尿病患者的治療中，有效地推遲了至少8年以上的糖尿病病情的終末階段以及并發癥的發生。若沒有較好地控制患者的血糖，將會導致其出現糖尿病痛性神經病變，或者會進一步促進病程的發展。除此之外，對于糖尿病痛性神經病變患者來說，其疼痛的程度與其血糖的上下波動具有一定的相關性。因此，對于糖尿病周圍神經病變的患者來說，在治療上應該嚴格地控制其血糖水平，使其達到正常平穩的狀態。但同時也需要注意患者體質量及低血糖的發生。

2.2 針對發病機制治療

相關的臨床研究資料表明，導致糖尿病神經病變的發病因素較多，因此在治療上應該根據患者的發病機制進行，藥物治療的主要目的在于對糖尿病神經病變的進程進行干預[4]。目前臨床隨機試驗結果如下：①肌醇通路異常：治療的藥物主要為肌醇類藥物，治療目的在于增加患者神經肌醇的含量，但對于其治療效果上存在爭議。②神經缺氧：治療的藥物主要包括ACEI、血管擴張劑、PhVEGF165基因轉移以及前列腺素類似物，治療目的在于增加患者的神經血流，并促進血管生成。在治療效果上Ⅱ期臨床有效。③C-肽水平降低：治療藥物主要為C-肽，治療目的在于增加患者神經血流，治療效果上Ⅱ期臨床有效。④多元醇途徑增強：治療藥物主要包括醛糖還原酶抑制劑、Sorbinil、Lidorestat、Ranirestat、Fidarestat、Zopolrestat、Epalresta、Tolrestat、Ponalrestat、Zenarestat，治療目的在于降低患者神經山梨醇。在實驗中Sorbinil、Tolrestat、Zenarestat、Lidorestat因治療的副作用而退出試驗，Ponalrestat治療無效，Zopolrestat治療效果不確定，Fidarestat、Ranirestat在治療效果上II期臨床有效，而Epalresta已在日本上市[5]。⑤γ-亞麻酸合成減少：治療藥物主要為γ-亞麻酸，治療的主要目的在于增強患者必需脂肪酸的代謝，但最終因治療效果不確定而退出試驗；⑥氧化應激增強：治療藥物包括α-硫辛酸與維生素-E，治療的主要目的在于抑制患者氧自由基的生成。在治療結果中α-硫辛酸，還需進一步的研究，而維生素-E中有一項臨床試驗有效。⑦非酶糖基化增加：治療藥物為氨基胍，治療目的在于減少患者糖基化終末產物，最終結果退出試驗。⑧神經營養差：治療藥物為腦源性神經營養因子與神經生長因子，治療的主要目的在于促進患者神經再生以及生長，最終結果為無效。⑨長鏈脂肪酸代謝下降：治療藥物為乙酰左旋肉堿，治療主要目的在于減少長鏈脂肪酸的積聚，治療結果為無效[6]。

2.3 疼痛治療

由于糖尿病神經病變所導致的神經性疼痛對患者生活及睡眠質量造成了嚴重影響，也是患者就醫的主要原因。臨床上采用單藥治療難以達到治療效果，近年來臨床采用多種方案的聯合治療也尚未得出具有肯定療效的結論。大多數臨床治療建議為，在治療的過程中應該逐步進行，在盡可能減少患者副作用的前提下緩解患者疼痛。

3 結束語

綜上所述，目前臨床上不斷地加強對糖尿病神經病變治療的試驗研究，但尚未取得顯著進步。一部分藥物在II期試驗的過程中得到較好的治療效果，但還需要在接下來的試驗中證實其治療的安全及有效性。目前臨床上沒有過多關于藥物止痛效果的研究，而聯合藥物的應用應該在緩解疼痛的基礎上，盡可能地減緩患者病程的進一步發展，還需要臨床的進一步研究。

[1] 李建軍.神經妥樂平對糖尿病周圍神經病變患者止痛效果觀察[J].山東醫藥,2013,53(10):71-72.

[2] 錢滔來,王新華,張 磊,等.利多卡因輸注與穴位電刺激治療糖尿病性神經痛的臨床療效比較[J].中國疼痛醫學雜志,2012,18(2):123-125.

[3] 許愛梅,姚民秀.糖尿病神經性疼痛治療藥物的新進展[J].中國臨床研究,2014,27(2):227-228,230.

[4] 錢滔來,高 玲,劉芝蘭,等.利多卡因及穴位電刺激與曲馬多在治療糖尿病神經痛中的療效比較[J].臨床醫學工程,2012,19(4):540-542.

[5] 江 天,陳 赟,張 虹,等.加巴噴丁與卡馬西平治療糖尿病神經痛的臨床療效對比[J].實用臨床醫藥雜志,2014,18(23):23-25.

[6] 張海濤.丁苯肽聯合硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變的療效觀察[J].中國實用神經疾病雜志,2016,(3):119-120.

本文編輯：吳 衛

R587.1

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