三氧化二砷對原發性肝癌的作用及機制研究

施 露，尚 迪，郭 珊

（北京中醫藥大學東方學院，河北 廊坊 065001）

三氧化二砷對原發性肝癌的作用及機制研究

施 露，尚 迪，郭 珊

（北京中醫藥大學東方學院，河北 廊坊 065001）

本文主要總結國內外最新的研究成果，闡述三氧化二砷治療原發性肝癌的相關作用及機制，以期為未來砷劑抗腫瘤用藥提出新的研究方向。

三氧化二砷；抗腫瘤；原發性肝癌；作用機制

三氧化二砷（Arsenic trioxide，As2O3）是中藥砒霜的有效成分。As2O3在體內、外試驗中均對腫瘤細胞有抑制作用，對肝癌細胞的抑制作用格外顯著。因此，As2O3的抗肝癌作用備受關注。

1 抑制肝癌細胞的增殖

增殖是肝癌細胞侵襲、擴散的基礎。抑制肝癌細胞的增殖，可有效控制病情，延長患者生命周期，提高其的治愈機會。

1.1 細胞周期阻滯

阻滯細胞周期是As2O3抑制腫瘤生長的重要機制。實驗證實，As2O3使G2/M期細胞增加，S期細胞減少，實驗組中G2/M期細胞的百分比是對照組的 2.0～5.0倍。As2O3在肝癌細胞中通過上調抑癌基因PTEN在肝癌細胞中的表達，導致了Akt和磷酸化Wee1（Ser642）的下調及磷酸化Cdc2（Thr15）增加，從而誘導肝癌細胞發生周期阻滯。As2O3還能增強細胞微管聚合能力，從而干擾肝癌細胞的有絲分裂，使細胞周期阻滯于有絲分裂期。

1.2 細胞毒作用

實驗表明，隨著As2O3濃度的升高，細胞的存活率降低（P＜0.05），表現出明顯的細胞毒性。對照組凋亡率僅為5%左右，而As2O3處理后提高了細胞凋亡率（P＜0.05），10 μmol/LAs2O3誘導的細胞凋亡率高達30%左右，細胞代謝能力明顯減弱。此外，隨著As2O3濃度的增加，細胞凋亡率也隨之增加，具有一定的劑量效應依賴關系。

2 誘導肝癌細胞凋亡作用

凋亡是細胞程序性死亡的過程，凋亡機制失調導致的細胞不正常增殖，是癌變的發生原因之一。也正因如此，誘導細胞凋亡可以成為治療原發性肝癌并且阻止癌細胞擴散的一個策略。相關研究表明As2O3可通過下調Bcl-2，降低Bcl-2/bax的比值，活化caspase及下調線粒體跨膜電位等機制導致腫瘤細胞凋亡[4]。

實驗表明，當As2O3處于較低劑量時（0.5 μM），可以引起細胞的分化，但在較高劑量時（0.5～2.0 μM），則會引起細胞的凋亡。隨著As2O3劑量的增加，各組細胞凋亡率和壞死率逐漸增加，呈劑量依賴性關系。

3 誘導肝癌干細胞的分化

腫瘤細胞的誘導分化，即促使惡性腫瘤細胞向正常細胞的的形態及生物學方面方向演化、分化的過程。腫瘤干細胞理論認為，腫瘤中有自我更新和分化的能力、對于化療藥物抗性的能力、為腫瘤生長提供動力等能力的細胞，即腫瘤干細胞（cancer stem cells，CSC）。腫瘤干細胞在腫瘤的發生，發展、轉移及復發中起著關鍵作用，誘導分化郵瘤干細胞治療也許成為治療原發性肝癌的有效方法。

實驗證明，高劑量的As2O3可抑制肝癌干細胞的增殖，而低劑量的As2O3無此作用。腫瘤干細胞被認為比一般腫瘤細胞具有更強的化療抵抗性。與此同時，As2O3可以降肝癌干細胞相關干性基因表達，且低劑量的As2O3可以破壞肝癌干細胞的自我更新能力及分化能力。

實驗證實，腫瘤細胞就是腫瘤干細胞分化而來的。想要控制住腫瘤潛在的惡性能力，可通過誘導腫瘤干細胞分化實現，這在腫瘤防治的臨床應用中是可行。并且，As2O3誘導肝癌干細胞分化可以抑制肝癌術后復發，延長生存期，降低循環血腫瘤細胞。這為臨床提高原發性肝癌的治療效果提供了一種新的思路及方法。

4 抑制腫瘤血管的生成

研究發現，腫瘤新生血管決定了大多數腫瘤細胞的發生、發展、侵襲和轉移。研究證實原發性肝癌具有生長快、易發生在肝組織內，術后高復發轉移等特點，究其根本是肝癌可以誘導腫瘤血管生成，使腫瘤組織中含有豐富的新生血管。一旦血管新生受阻，腫瘤的侵襲轉移行為就會受到巨大打擊，導致腫瘤細胞調亡壞死。抑制腫瘤內血管的生成，是阻止肝癌惡性發育、擴散和轉移的形態學基礎[2]。

5 下調端粒酶活性

端粒酶是一種逆轉錄酶，參與癌癥發生的多階段過程中。持續存在高水平的端粒酶活性，端粒的長度隨著細胞的細胞分裂保持相對穩定，使腫瘤細胞獲得了永生，大部分正常細胞缺乏端粒酶活性，分裂一定次數后衰老、死亡。

As2O3能通過下調腫瘤細胞端粒酶的活性，改變細胞周期蛋白和與凋亡控制蛋白的基因表達。實驗顯示，經過1 μmol/LAs2O3處理過的人肝癌細胞48 h后，端粒酶活性降低，出現細胞凋亡，表明下調端粒酶活性是As2O3抑制肝癌細胞的機制之一。

6 逆轉肝癌細胞多藥耐藥性

As2O3可逆轉肝癌細胞多藥耐藥性，其機制主要與通過下調P-gp表達，增加肝癌細胞內化療藥物的濃度有關。研究表明，As2O3可通過降低GST-π的表達水平，從而達到逆轉多藥耐藥性的目的。

7 總結和展望

深入研究As2O3發揮作用的藥效機制，清楚其中間轉化過程和中間產物的性質、功能及作用，研究As2O3進入機體，其代謝后的不同砷化合物在正常組織及腫瘤組織中的代謝規律有何差異，以及與其抗腫瘤藥效的相關性，更好的闡明As2O3抗腫瘤作用機制，為As2O3抗腫瘤研究的提出新的思路。

[1] 趙 煒,陸驪工.三氧化二砷抗腫瘤作用的研究進展[J].當代醫學,2013,16(26):11-13.

[2] 顧亞琴,張 良,楊兆聰,等.砷劑抗腫瘤作用研究進展[J].中國藥理與臨床,2016,32(1):224-225.

本文編輯：吳 衛

R734.2

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ISSN.2095-8242.2017.14.2741.01