生育三烯酚在宮頸癌中的研究進展

李 瑤，朱壯彥*

（山西醫科大學第一臨床醫學院，山西 太原 030001）

生育三烯酚在宮頸癌中的研究進展

李 瑤，朱壯彥*

（山西醫科大學第一臨床醫學院，山西 太原 030001）

維生素E（Vitamin E，VE）為脂溶性維生素，生育三烯酚在不同的腫瘤類型中表現出高效低毒的抗腫瘤性。并且生育三烯酚在腫瘤放化療中表現出更好的治療效果，是臨床潛在的腫瘤預防，治療藥物。目前，生育三烯酚的抗腫瘤作用在婦科腫瘤中的研究報道較少，本文將概述生育三烯酚的抗腫瘤作用及維生素E對宮頸癌的研究現況，為宮頸癌的治療提供新的途徑。

生育三烯酚；宮頸癌；研究進展

維生素E（VE）是疏水性的脂溶性維生素，由生育酚（tocopherols T）和生育三烯酚（tocotrienols T3）兩類化合物組成。生育三烯酚除了具有抗氧化性，保護血管神經，抗炎，降低膽固醇的活性外，還可以抑制多種腫瘤的發生發展，如：乳腺癌，前列腺癌，肝癌，胃腸道腫瘤等。現就生育三烯酚對宮頸癌的抗腫瘤機制做一綜述，為宮頸癌的治療提供新的思路。

1 生育三烯酚的結構，體內的吸收與代謝

生育三烯酚是由色原烷醇環C2位連接不飽和的法尼基異戊二烯側鏈組成，根據色原烷醇環上甲基數目和位置的不同，存在〈、?、?、TM型4種同系物，也因此其抗氧化性不同。另外，T3的抗氧化性明顯強于T，與其側鏈的不飽和度相關。T3進入人體肝細胞后大部分被細胞色素酶CYP4F2經■-氧化和?-氧化代謝分解，僅極少部分通過酚轉運蛋白〈-TTP將T3轉運到極低密度脂蛋白（VDLP）內，經血液循環運輸到體內各組織器官，T3的氧化代謝產物經尿液、糞便排出[1]。在人體內αT3、γT3、δT3的半衰期分別為2.3 h、4.4 h、4.3 h，而αT和γT為57 h、13 h。有研究表明，在8周內，人體每天攝入250 mgT3，檢測αT3、γT3、δT3血漿平均值僅為：0.8 μM、0.54 μM、0.09 μM[2]。盡管T3有更強的抗氧化性，但T3在天然食物中總體含量相對較低，同時機體生物利用度也較低，限制了T3的功能利用。目前更多的是關注于如何提高體內T3的生物利用度。

2 γ-生育三烯酚在腫瘤中的作用特點

2.1 高效低毒的抗腫瘤作用

在大多數腫瘤細胞中，γT3有顯著的抗腫瘤活性，對γT3研究較多，故以γT3來闡述其抗腫瘤特點。γT3參與調節許多細胞進程，包括減少DNA損傷，誘導細胞周期阻滯，穩定蛋白酶體，降低端粒酶活性，促進凋亡；涉及多種信號通路如NF-KB，DTAT3/6，細胞周期蛋白（Rb/E2F復合體，cyclinD1/cdk4，cyclinB1/cdk1），PI3K/AKT，Raf/ Erk，MAPK/JNK等。不同于紫杉醇，鉑類，三氧化二砷等抗腫瘤藥物，γT3對正常的細胞及組織無明顯的毒副作用，與其自身去離子帶電荷形式易被酸性腫瘤細胞間質吸引，而其不飽和的脂肪酸側鏈更容易進入腫瘤細胞內有關。γT3在不同的細胞中發揮不同的作用機制，在腫瘤增殖抑制，誘導凋亡，抑制轉移，抗血管生成等方面發揮重要作用。在外周血白血病T淋巴細胞系JurkatT細胞中，γT3能使JurkatT細胞中ROS的水平增加，JNK磷酸化，Fas/Fasl及線粒體通路共同參與細胞凋亡；通過半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）-8，-9抑制劑能阻斷γT3對JurkatT細胞誘導的凋亡，同時，γT3對外周血單核細胞無毒性作用[2]。另外，γT3可以通過下調MMP-2，MMP-9的mRNA轉錄，上調金屬蛋白酶抑制劑TIMP-1，TIMP-2抑制胃癌SGC-9701細胞對人工基底膜的浸潤，同時明顯增加了抑癌基因mn23-H1mRNA的表達[3]。在血管生長方面，血管內皮生長因子（VEGF）是腫瘤血管生成的主要調控者。Siveen K S[4]等人研究表明，γT3可明顯抑制人臍靜脈血管內皮細胞（HUVEC）中的VEGF，同時使血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）自身磷酸化水平下調，進而通過抑制PI3K/AKT/mToR通路，使血管內皮細胞的活性、增殖、侵入、遷移受到抑制，并且抑制作用呈時間依賴性。在小鼠原位肝癌HCC細胞及SCID小鼠（接受肝癌病人HCC細胞的異種移植）可知，γT3通過抑制PI3K/AKT/mToR途徑抑制HCC細胞的增長，誘發凋亡，從而抑制肝癌的發生。另一項研究表明，在HUVEC中，γT3抑制血管生成與β-catenin，cyclinD1，CD44，磷酸化的VEGFR-2，MMP-9的下調相關。其中γ-T3可刺激Wnt信號抑制GSK-3β，使細胞總β-catenin和細胞核β-catenin的含量降低，促使其從細胞核轉入細胞膜，抑制cyclinD1，CD44，Cox-2，c-myc等的基因轉錄，進而抑制血管生成；Wnt信號還可以下調VEGFR-2的mRNA及蛋白質水平來抑制血管生成[5]。總之，?T3對具有廣泛的抗腫瘤作用。

2.2 ?T3對正常細胞的輻射防護作用

在腫瘤放射治療中，隨著照射劑量的增加，將出現多種并發癥，如造血系統綜合征，胃腸道黏膜損傷壞死，大腦綜合征。近年來研究發現，T3對正常細胞有輻射防護的作用，這與T3可中和氧化應激所致的DNA損傷的抗氧化能力密切相關。Kulkarni S[6]等研究顯示，以半致死量全身照射小鼠，?T3處理的小鼠組丟失的造血祖細胞HPCs（Lin-，c-Kit+）7天后數量恢復90%，未經過處理的小鼠13天后HPCs數量并未恢復，僅為30%；同時在體外研究中，形成集落的造血干細胞HSCs（Lin-，Scal+，c-Kit+）經照射后，γT3組集落數量維持在86%和80%，而安慰劑組僅為40%和50%，可知γT3使HSCs保留了自我更新的能力。此試驗結果表明，γT3對HPCs和HSCs的保護作用與防止持續的DNA損傷有關。另外，γT3處理的小鼠白細胞，血小板及中性粒細胞在2周后均完全恢復[7]。γT3可以保護腸道細胞避免射線的毒性作用，其機制與抗凋亡基因的上調和促凋亡基因的下調有關，并且發生在轉錄和蛋白質水平上[8]。

2.3 增強放化療作用

腫瘤干細胞（cancer stem cells，CSCs）：是指在腫瘤細胞中有一少部分具有自我更新、無限增值、多項分化潛能及對傳統放化療具有抵抗等特性的腫瘤細胞。?T3具有潛在的抗CSCs的能力[9]。在前列腺癌細胞中，?T3可能通過下調Id-1和β-catenin蛋白質的表達抑制CSCs的自我更新[10]。在乳腺癌細胞中，γT3通過SHP1/SHP2/RAS/ERK途徑抑制乳腺癌干細胞增殖，并且呈劑量依賴性，而具有更新功能的TGF-?和LIF基因表達及ESR信號通路并未檢測到[11]。提示SHP1/SHP2可能是潛在的乳腺癌干細胞治療靶點。腫瘤耐藥多是由于CSCs處于細胞靜止期，化療藥物對CSCs病不起作用。另外，Kumar K S[12]等研究發現，與喂食安慰劑相比，γT3組的前列腺移植瘤小鼠經照射后，移植體積縮小40%。CSCs可能是放療抵抗的內在原因，?T3通過抑制CSCs發揮放療增敏的機制，有待進步研究。?T3不但可以通過CSCs發揮增敏放化療，而且可以聯合化療藥物增強傳統凋亡信號途徑。k kouichi[13]等研究顯示，在人口腔癌細胞系B88細胞中，低劑量γT3和多烯紫衫醇聯合使用可完全抑制腫瘤細胞生長，兩者單獨使用效果并不好。其機制是γT3下調多烯紫衫醇誘導的NF-kB調控基因的表達，進而激活caspase家族誘導凋亡。目前兩者的聯合使用，在前列腺癌和乳腺癌的臨床試驗正在進行中。

3 生育三烯酚在宮頸癌的研究現狀

宮頸癌為婦科的常見腫瘤，高危型HPV的持續感染是導致宮頸癌發生的主要原因。近年來一些非傳統危險因素如營養因素，遺傳因素，環境因素等可能也與宮頸癌的觸發相關。Zhang Y Y等[14]流行病學研究證實，低濃度類胡蘿卜素和生育酚與宮頸癌的發生，發展有關；檢測血清中高濃度類胡蘿卜素及αT可降低宮頸癌的發生風險，特別是在被動吸煙的女性中。另一項研究顯示：在血液中低濃度生育酚及高濃度葉酸標記物同型半胱氨酸水平與發生CIN3的風險相關[15]。由此可知維生素E和宮頸癌相關。目前，生育三烯酚對婦科腫瘤的研究主要集中于生育三烯酚對體外宮頸癌細胞的抗腫瘤作用。

生育三烯酚對宮頸癌的抗腫瘤作用主要表現在對宮頸癌細胞的生長抑制和凋亡的誘導。SJ Wu等[16]研究表明，在Hela細胞系中，生育三烯酚抑制宮頸癌生長效能?T3＞〈T3＞TMT3＞〈T，γT3及〈T3抑制腫瘤生長促進凋亡，其作用呈劑量和時間依賴性，將細胞周期停滯在G0/G1期。其機制可能是在細胞周期通路中，〈T3，?T3上調IL-6，〈T3降低cyclin D3，p16和CDK6的表達相關，而?T3并不影響細胞周期蛋白的表達。Raffaella等[17]研究顯示，生育三烯酚在體外誘導宮頸癌HeLa細胞的凋亡，其機制可能與內質網應激有關。具體機制一方面?T3，TMT3可降低與內質網相關的基因的表達（SCD，LPIN，SREBF1，SREBF2），激活熱休克蛋白-5（HSPA5）促進內質網中蛋白質折疊，抑制蛋白質聚集。另一方面，T3通過IRE-1激活內質網應激誘導的凋亡，并且T3可顯著調節X-盒-結合蛋白（XBP-1）和增強子結合蛋白同源蛋白（CHOP）mRNA的表達。在CaSki細胞系中，?T3相對于〈T3能更有效的誘導其凋亡，而誘導凋亡的機制與p53，Bax和Caspase-3表達的增加有關[18]。

在體外，?T3可以抑制宮頸癌Hela細胞微粒體生長，呈劑量依賴性；同時SHP1/SHP2蛋白存在于宮頸癌細胞中[10]。與?T3抑制乳腺癌干細胞相似，并不是通過抑制TGF?和ILF途徑阻斷宮頸癌干細胞生長。提示SHP2可能是宮頸癌干細胞的靶點，但需進一步研究。

綜上所述，生育三烯酚具有抗腫瘤特性，可以抑制多種腫瘤組織，參與腫瘤的發生發展的進程，并且增強腫瘤放化療敏感性。而生育三烯酚在生物體內的利用有待進一步提升。關于生育三烯酚抗腫瘤干細胞的機制目前尚不清楚，還需要更進一步探究。另外，生育三烯酚有望成為治療宮頸癌的新靶點。

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R737.33

A

ISSN.2095-8242.2017.14.2754.03

及指導老師：朱壯彥，女，教授，碩士生導師，主要從事婦科腫瘤及生殖醫學的研究，E-mail：zzyzlizj@163.com