二類體外診斷試劑許可事項變更注冊法規解讀之二：未涉及臨床試驗變更情況匯總

李風梅，李曉瑩

（廣東省食品藥品監督管理局審評認證中心，廣東 廣州 510080）

前期文章已將涉及臨床試驗的常見情況進行匯總，如1）抗原、抗體等主要材料供應商變更；2）檢測條件、陽性判斷值變更；3）增加預期用途變更。在此基礎上，本文主要對未涉及臨床試驗及不屬于許可變更范疇的常見申報情況進行匯總分析。

1 變更情況匯總

1.1 修改產品技術要求/說明書[1-3]。

1.1.1 對產品說明書和/或技術要求中文字修改，不涉及內容修改。

例：按新版《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求，將“主要組成成份”變更為“主要組成成分”。

針對此種變更，應提交：1）產品說明書和/或技術要求更改情況說明。2）變更前、后技術要求、說明書對比表。

1.1.2 變更產品性能指標，根據具體情況提交資料。

1.1.2.1常見性能指標“精密度、準確度、批間差”變更。

例：精密度/批間差由“CV＜10%”提高到“CV＜8%”。

針對此種變更，應提交：1）研究評估資料。2）變更前后技術要求和說明書變化對比表。

1.1.2.2降低精密度、準確度、批間差。

例：精密度/批間差由“CV＜8%”調整到“CV＜10%”，仍滿足現行行標要求。

針對此種變更，應提交：1）分析評估資料。2）產品降低標準后，仍滿足臨床需要的證明性資料。3）變更前、后技術要求、說明書對比表。

1.1.3 性能指標“分析靈敏度”變化，根據具體的檢測物質而定。試劑“分析靈敏度”變化，產品本身不發生變化，僅為企業提高自身產品要求。

例：肌酐測定試劑，分析靈敏度由“0.5 mg/mL”變更為“0.2 mg/mL”，其他指標未發生變化，同時聲明產品本身未發生任何變化。

1.1.4 性能指標未變化，試驗方法發生變化。性能指標未變化，試驗方法操作要求提高。

例：線性范圍的檢驗方法，稀釋濃度由“5個點”變更為“7個點”。

針對此種變更，應提交：1）分析評估資料。2）變更前、后技術要求及說明書對比表。

1.2 變更包裝規格

包裝規格的變更僅限定于產品的體積、容量發生變化，其他特性應與變更前保持一致。

例1：產品包裝規格由“50mL/瓶”變更為“50mL/瓶、100mL/瓶”。

例2：增加配套質控品/校準品，可按產品包裝規格的變更進行申報。

針對此種變更，應提交：1）變更前、后技術要求、說明書對比表、標簽樣稿（如涉及）。2）變更后包裝規格與已上市包裝規格如存在性能差異，應提交變更后包裝規格的分析性能資料；若無差異，應提交二者不存在性能差異分析資料。

1.3 變更適用機型。

變更應與使用變更后適用機型分析評估資料一致，不能出現覆蓋適用機型（各機型僅顏色/操作軟件差異除外）的情況。簡而言之，每個新增適用機型均應有相應的分析評估試驗相支持。且變更后適用機型的實際反應體系（加樣量/試劑量/反應時間/反應溫度等）應與原機型保持一致，否則應參照前期文章所述進行臨床試驗。

例：適用機型由“PA-100”變更為“PA-100、PA-200”。

針對此種變更，應提交：1）新適用機型分析評估試驗資料。2）變更前后技術要求、說明書對比表以及標簽樣稿（如涉及）。

1.4 變更產品儲存條件和/或有效期。

此處提到的有效期與注冊證載明的“產品的儲存條件及有效期”相對應，可包括產品的實時、開封、運輸等有效期時間的變化，也可對產品儲存的條件進行變更。當儲存溫度范圍較寬時，需對溫度范圍進行分區域驗證。

例1：產品儲存條件由“2～8℃”變更為“2～30℃”，穩定性研究建議將“2～30℃”進行分段“2～10℃”、“10～20℃”、“20～30℃”等多個溫度區域進行試驗。

例2：變更產品運輸穩定性。

運輸過程對產品的性能可能會有影響，建議企業將運輸后的產品，同時進行實時穩定性的研究。運輸條件可以和實時儲存條件不同，企業可根據試驗研究的實際情況分開描述。如描述為“1）生產后2～8℃可保存12個月。2）該產品2～30℃運輸后，可在2～8℃放置6個月。”。

針對此種變更，應提交：1）產品穩定性研究試驗資料。2）變更前后技術要求、說明書對比表及標簽樣稿。

1.5 其他可能影響產品有效性的變更

應當依據產品變更情況，提交變更對產品性能產生的影響試驗資料（如涉及）。

例：主要組成成分變化

如：增加校準品、質控品，可按包裝規格的變更申報。提交資料的要求詳見上述“變更包裝規格”內容。

2 以下不屬于上述規定變更申請事項[4-5]

2.1 基本反應原理改變。

例1：原產品原理為競爭法，現申請變更為雙抗體夾心法。

例2：原產品為比濁法，現申請變更為化學反應顯色原理。

2.2 陽性判斷值改變，具有新臨床診斷意義。

例：常規C反應蛋白試劑，分析靈敏度提高，變為超敏C反應蛋白，應按首次申報。

2.3 其他影響產品性能的重大改變。

2.3.1 抗原/抗體的屬性、性狀發生變化。

例：羊抗鼠抗體變更為鼠抗兔抗體，或者液態抗體變化為凍干粉抗體制劑。

2.3.2 性能指標“分析靈敏度”變化，可能涉及到新的臨床意義的。

例：常規C反應蛋白試劑，分析靈敏度提高，變為超敏C反應蛋白。

2.3.3 性能指標未變化，試驗方法變化，可涉及到產品反應體系。

例：試驗方法中檢測吸光度的波長均由“560 nm”變更為“450 nm”，試劑整個檢測體系均發生變化。

2.3.4 主要組成成分發生變化。

例：當產品組成成分由“液體型”變更為“凍干粉型”時，涉及到產品的“主要組成成分”、整個反應體系、產品設計研發及生產工藝變化。

3 討 論

本文依據《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》、《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》及《國家食品藥品監督管理總局關于發布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告（2014年第44號）》等一系列新法規的相關要求，針對省內二類診斷試劑許可變更注冊在審評中遇到的一些簡單不涉及臨床試驗及不屬于許可變更的常見情況進行匯總。

該文章與前期涉及臨床試驗的法規解讀之一文章研究內容相輔相成，兩篇文章內容相結合，可構成對《許可事項變更申報資料要求》整體法規較為完整的理解和分析。從而使相關審評人員能夠更加深入地理解二類診斷試劑許可變更注冊的諸多類型，明確各種變更類型提交申報資料的要求，以更好地把握注冊審評的工作尺度。希望通過上述總結內容，為相關生產企業的產品注冊工作提供一定的指導作用。

[1] 《體外診斷試劑注冊管理辦法》國家食品藥品監督管理總局令第5號.

[2] 《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》國家食品藥品監督管理總局令第9號.

[3] 《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》國家食品藥品監督管理總局令第17號通告.

[4] 《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》國家食品藥品監督管理總局令第16號通告.

[5] 《國家食品藥品監督管理總局關于發布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告(2014年第44號)》.