谷蛋白共濟失調研究進展

劉亙梁，馮濤

谷蛋白又稱麥膠蛋白，是由麥粉類食物中麥膠(俗稱面筋)分解生成。谷蛋白過敏為機體攝入谷蛋白后產生的過度免疫反應狀態，相關疾病包括乳糜瀉(CD)和皰疹樣皮炎等，累及神經系統以谷蛋白共濟失調(GA)最為常見，其他神經系統表現為運動感覺軸索性周圍神經病、谷蛋白腦病、癲癇和舞蹈癥等。據相關文獻[1]報道，GA是散發性共濟失調中常見類型之一。1966年Cooke等[2]首次報道了CD患者可并發小腦共濟失調等神經系統異常，直到30年后由Hadjivassiliou等[3]發現谷蛋白相關共濟失調可不伴有CD而單獨出現。目前臨床上對于GA發病機制和治療等方面的認識尚不充分。現將GA的發病機制、臨床表現、診斷和治療等方面的特征做以下綜述。

1 GA的定義和流行病學

1996年Hadjivassiliou等[3]將GA定義為谷蛋白致敏的血清學標記物陽性的散發性共濟失調，這個定義是基于當時可以利用的抗谷蛋白抗體(AGA)作為血清學標記物。Hadjivassiliou等[1]統計了18年來在英國謝菲爾德地區收治的1000例進展性共濟失調患者的外周血AGA檢出率，在所有進展性共濟失調中占17%，在散發共濟失調中占21%，在原因不明的散發共濟失調中占43%。用同樣的檢測方法測得AGA在確診為遺傳性共濟失調和健康志愿者的陽性率分別為13%和12%，提示AGA在散發共濟失調中的檢出率明顯高于遺傳性共濟失調組和健康對照組，同時證實GA是散發性小腦共濟失調中常見的類型之一[1]。在中國也有GA相關的研究報道[4]，研究者對中國南方地區100例散發性共濟失調患者進行AGA檢測，該指標陽性率為22%，在遺傳性共濟失調和健康受試者的陽性率分別為12%和11.7%。目前GA在普通人群中的患病率尚不明確。不同地理位置的谷蛋白相關抗體的陽性率存在較大差異，如在英國谷蛋白過敏患者的TG6抗體(一種腦內表達的谷蛋白相關標志物)陽性率為38%，但是在芬蘭匹配隊列中該標志物的陽性率僅為14%[5]，這可能與不同地區人群易感性及食用小麥品種不同有關[6]。

2 GA的發病機制

目前認為GA相關小腦損傷主要為免疫介導機制。腦組織解剖可見GA患者小腦皮質呈現斑片狀缺失，小腦白質存在星形細胞增生、中性粒細胞空泡形成和廣泛T淋巴細胞浸潤。有實驗室證據[7]顯示，浦肯野細胞以及其他小腦細胞的抗原表型與谷蛋白抗原表型存在交叉反應。以上均為免疫機制學說提供依據。

越來越多的證據顯示谷氨酰胺轉移酶 (TG) 系列在谷蛋白相關疾病的致病過程中起到重要作用。TG2是與CD相關的自身抗原，它可通過催化谷蛋白脫去酰胺基，增進谷蛋白和HLA-DQ2/DQ 8分子黏附性，導致特異性T細胞大量增殖，進而引起免疫反應。目前TG2自身抗體的產生機制尚不明確，一種假說[1]認為TG2和谷蛋白共同組成抗原-載體復合物，允許谷蛋白相關T細胞進一步產生TG2抗體(特異性B細胞)，這也解釋了行無麩質飲食后患者血清TG相關抗體消失的原因。也有研究[8]認為去酰胺基的谷蛋白和TG2之間分子模擬是產生TG2相關抗體的主要機制。表皮的TG(TG3)是皰疹性皮炎的相關自身抗原[9]。

TG6，一種腦內表達的TG，被證明是GA相關的特異性抗原。腦組織解剖發現在GA患者小腦和延髓中，TG6沉積的分布區域和IgA沉積的分布區域大致重合，但在正常腦組織內并沒有發現TG6的沉積，提示TG6參與GA的致病過程并且很可能起到重要作用[1]。免疫介導的神經系統損傷機制是循環抗體通過血-腦屏障后的直接損傷，還是特異性T細胞亞群參與的大腦免疫監視所致損傷仍有待探索，未來可能需要進一步分析GA患者CSF中是否存在相關抗體[10]。研究[1]發現GA患者小腦血管周圍存在廣泛炎細胞浸潤，因此有學者推測血管炎癥效應破壞血-腦屏障，從而使循環抗體進入神經系統引起損傷。有研究者[11]通過腦室內注射將TG2和TG6抗體導入小鼠腦內，致使小鼠在3 h內出現共濟失調癥狀，為上述觀點提供依據。

GA是否為一種獨立疾病多年來一直存在爭議，最近的一項研究[10]觀察了過去20年內 562例谷蛋白相關的神經系統異常患者，根據是否存在CD分為兩組，發現兩組的神經系統表現無明顯差異。血清學檢測提示TG2抗體在CD組和無CD組檢出率分別為91%和29%，而TG6抗體在CD組和無CD組的檢出率分別為67%和60%。該研究認為兩組疾病神經系統損害的免疫機制是相似的，并推測GA可能與CD隸屬同一谷蛋白相關疾病譜。

3 GA的臨床表現

GA通常隱襲起病，少數呈快速進展性病程，與副腫瘤性小腦變性相類似。平均發病年齡在53歲左右。臨床可僅表現為步態性共濟失調，上肢共濟失調相對少見。部分患者可合并眼球運動異常和構音障礙，僅有10%的GA患者出現胃腸道癥狀。少見臨床表現包括肌陣攣，軟腭震顫，眼陣攣-肌陣攣綜合征等[1]。GA患者行頭顱MRI檢查有60%存在不同程度的小腦萎縮。Wilkinson等[12]對15例GA患者及10例健康對照者行MRI波譜分析(MRS)發現，GA患者在小腦萎縮之前就已經存在小腦功能異常。同時有研究報道[1]部分新診斷的CD患者行頭顱MRS也是異常的，并且行無麩質飲食后可有改善。MRS或可幫助研究人員進行早期GA的診斷和研究。盡管篩選谷蛋白相關疾病時常規使用AGA，實際上實驗室更傾向應用新的血清標志物(如TG2抗體等)。TG6抗體檢測對于GA具有較好的靈敏度和特異度，但在臨床尚未廣泛推廣。目前疑似GA患者推薦使用多種抗體聯合檢測[13]。

表現為肌陣攣的GA患者預后較差，Sarrigiannis等[14]觀察了 9例肌陣攣型共濟失調患者臨床特點，患者可表現為單側或雙側肢體陣攣，有時可累及面部。其中5例出現繼發性癲癇，電生理提示皮質性肌陣攣。盡管嚴格執行無麩質飲食，所有患者均出現腸道感染，有2例患者死于腸病相關淋巴瘤。該病對免疫抑制治療無顯著效果。對于肌陣攣型GA治療上建議早期進行腸活檢同時及時應用免疫抑制治療。

4 GA的診斷和鑒別診斷

及時的識別和治療有助于在早期阻止GA相關神經系統癥狀的加重[1]，目前對GA的診斷主要依靠臨床特點和血清學檢測，如合并胃腸癥狀可行腸活檢證實。對于血清學檢測結果為陽性患者，如行無麩質飲食后病情有改善，則進一步支持GA的診斷。GA具有基因易感性，并且有家族性發病的報道[15]，可對懷疑GA患者常規行HLA DQ相關基因檢測，但是HLA DQ基因在高加索和亞洲人種很普遍，該基因的攜帶者大多數可不發病，因此只能用于排除性檢查[16]。臨床上需要與獲得性散發共濟失調與神經變性病等疾病鑒別，獲得性散發共濟失調多有外源性因素(如中毒、酒精等)，神經變性病常合并有自主神經系統的異常，特異性的血清學標志物檢測是最重要的輔助方法。與其他免疫介導的共濟失調鑒別需結合對無麩質飲食的反應性以及可能的胃腸道癥狀，另外需要開發敏感度和特異度更高的血清學標志物。

5 GA的治療

目前無麩質飲食是GA患者基礎治療，伴或不伴CD患者行無麩質飲食均可獲益[10]。但是對于無麩質飲食的療效缺乏大樣本的研究證實。Hadjivassiliou等[17]將43名GA患者納入研究，治療組26名患者進行無麩質飲食，14名拒絕飲食治療的患者納入對照組，研究發現治療組的血清AGA水平明顯低于對照組，同時治療組的臨床癥狀評估也較對照組有所改善。有學者[18]研究了行無麩質飲食治療GA患者的長期預后，發現行無麩質飲食患者在步態和疾病控制穩定性方面均有改善，同時表示早期出現小腦萎縮以及較晚開始無麩質飲食是患者預后不佳的預測因素，因此疑似GA患者應盡早行無麩質飲食治療。對于嚴格無麩質飲食后血清抗體持續陽性的患者，治療策略推薦首先將飲食調整為無麥飲食，若效果仍不佳建議選擇免疫抑制治療[19]。

6 總結

GA是散發性共濟失調病的常見類型。對于病因不明的散發性共濟失調患者，應常規行谷蛋白相關抗體的檢測。在臨床治療過程中，無麩質飲食是疾病的基礎治療方案，效果不佳可適當應用免疫抑制劑治療。GA的發病機制和早期診斷手段仍有待進一步的研究探索，對于GA的研究也有助于更全面的了解谷蛋白相關疾病的發病機制。

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