Dravet綜合征的診治
——附2例病例隨訪研究

胡軍吉

（淄博昌國醫院神經內科，山東 淄博 255000）

Dravet綜合征的診治
——附2例病例隨訪研究

胡軍吉

（淄博昌國醫院神經內科，山東 淄博 255000）

目的 探討Dravet綜合征的診斷和治療。方法 選取我院收治的2例Dravet綜合征的診斷及抗癲癇藥物的選擇進行分析。結果 Dravet綜合征在早發性嬰兒抽搐患者中往往確診困難，其均在1歲內起病，發作具有熱敏性，伴有多種發作類型，對藥物治療反應差。結論 Dravet綜合征的診斷及鑒別診斷不僅依靠詳細的病史及視頻腦電監測，更重要的需要基因檢測來驗證。口服抗癲癇藥物發作往往難以控制，Dravet綜合征的治療要注意用藥的風險和療效平衡。

Dravet綜合征；抗癲癇藥物；基因突變

Dravet綜合征是一種罕見的進行性癲癇性腦病，絕大多數因基因遺傳因素致病。其年發病率小于1/40000（Hurst，1990）。近年來，關于Dravet綜合征的遺傳機制和診斷方面取得了顯著的進展。現就本科室近期收治的2例Dravet綜合征病例做一報道。

1 資料

1.1 病例1

患兒男，1歲4個月。主因發作性左側肢體陣攣8個月于2013年6月入院。患兒于出生后6個月因發熱出現首次發作，表現為呼之不應，左側肢體陣攣伴雙目左側斜視，流涎，口唇青紫，持續約20 min于當地醫院注射地西泮后緩解，此后仍間斷發作，每次持續2～20 min不等，1～10日發作1次，1發作日發作1～2次，80%日間清醒發作，發熱時易誘發。來診前曾行顱腦MRI示“雙側腦室旁腦白質略薄，雙側腦室略顯擴張，腦溝輕度增寬”（清華大學玉泉醫院MR號112747），視頻腦電圖“正常”（山東大學齊魯醫院），曾服用奧卡西平口服混懸液治療5個月，效果不佳，來診前已停用3個月。患兒出生時足月，系雙卵雙胎剖宮產，系胞弟，出生體重4.7 Kg，否認缺氧史，出生后至發病前發育與同齡兒相仿，余無相關病史。入院查體無明顯陽性體征。12小時多導視頻腦電監測示：異常腦電圖，間歇期：癇性放電，雙側后頭部；右側為著。給予逐步調整抗癇藥物為丙戊酸鈉口服溶液，早4 mL晚5 mL，拉莫三嗪片早25 mg晚50 mg po，服用3個月后左側肢體抽搐樣發作減少，約7～10天發作1次，且出現新的發作形式，表現為發作性雙眼儉陣攣伴眼球上視，數秒緩解，1日發作數次，日光照射時明顯，或表現為發作性雙眼上視，頭頸左側偏轉，雙上肢非對稱性強直，持續約1分鐘左右緩解，1日發作2次或數日發作1次，于2013年9月再次來診我院，行腦電圖示：間歇期，雙側后頭、雙側前頭區放電；捕捉到頻繁發作，表現為雙眼瞼陣攣伴眼球上視，腦電圖提示右側后頭部棘慢、多棘慢波起始。治療上給予加用左乙拉西坦口服液3 mL bid po。此后患者又數次來院門診及住院治療，上述多種發作形式仍頻繁發作，給予調換苯巴比妥片、奧卡西平、氯硝西泮、唑尼沙胺等多種抗癇藥物，效果均不明顯，且自1歲半后出現精神運動較同胞哥哥發育落后，表現為步態不穩，共濟平衡能力差，言語落后，僅能講“爸爸、媽媽”等簡單詞語。于2015年4月建議患者行基因檢測，結果示：SCN1A基因突變，突變位置為chr2-166904166，經過對突變位點進行家系分析，提示該位點的突變導致蛋白功能異常，引起Dravet綜合征的可能性很大。至此明確患者癲癇診斷為Dravet綜合征。給予調整抗癇藥物為丙戊酸鈉口服溶液、左乙拉西坦口服液、氯硝西、托吡酯片聯合應用，上述多種發作次數較前減少，隨訪2年，仍未完全控制。

1.2 病例2

患兒女性，7個月。主因發作性肢體抽動5個月于2015年1月入院。患兒于出生后71天發熱（38.6℃）出現首次發作，表現為：雙側肢體不自主抽動，右側明顯，否認雙目上視、口唇青紫、流涎等，持續約10余分鐘于當地醫院治療后緩解，此后患兒再次出現2次，表現為右側肢體抽搐，每次持續約10余分鐘，且發作過后測體溫均增高（超過38.5℃），平日患兒偶有發作表現為發作性雙目一側斜視（右側多于左側），反應遲鈍，持續數分鐘后緩解。來我院就診前患兒曾行顱腦MRI、視頻腦電監測、腰椎穿刺、遺傳代謝病檢測等多項檢查，均提示“正常”。患兒為G1P1，足月剖宮產出生，否認缺氧史及家族遺傳史，入院查體無明顯異常。來院后行全天多導視頻腦電示右側中央、頂區，中、后顳區少量放電，診斷為：癲癇（部分性發作），給予左乙拉西坦口服溶液1.5 mL bid po抗癇治療，效果不佳，上述2種發作形式仍10天左右出現1次，1個發昨日發作4～6次不等。于2015年3月加用丙戊酸鈉口服溶液3 mL bid po，最長間隔20天發作1次，2015年6月初加用奧卡西平口服混懸液2mL bid po，調藥階段患兒家屬發現發作間隔周期縮短，7～10日1次，1發昨日發作6～7次，于2015年6月再次來診我院，行腦電監測示：間歇期左側后頭部慢波增多，中線區、右側后頭部、左側中央頂區癇性放電。結合患者腦電變化趨勢，建議患者性基因檢測示：檢測到基因突變SCN1A c.4977-4980de1GTTT p.（phe1660fs）雜合：致病突變。結合患者病史明確癲癇診斷為Dravet綜合征。給予減停奧卡西平口服混懸液，加用托吡酯片，隨訪1年10個月，現患兒仍有發作。

2 討 論

Dravet綜合征總是在1歲內發病，病前患兒發育正常。以癲癇發作四連征為特征：早發的嬰兒熱性陣攣性驚厥、肌陣攣發作、不典型失神發作、復雜局灶性發作。典型的四聯征見于半數以上的病例。其余的病例可能缺乏其中的一種特征。多數藥物難治以及進行性的神經精神功能衰退是Dravet綜合征的特點。本綜合征分3個階段演變。第一階段（早期）；臨床癥狀相對較輕微，表現為熱性驚厥和熱性驚厥癲癇持續狀態。第二階段（中期）；臨床癥狀嚴重，表現為多種形式的難治性癲癇發作。第三階段（晚期）；臨床癥狀靜止，癲癇發作改善，但伴有嚴重的精神運動后遺癥。病例1起病年齡為6個月，病例2起病年齡為71天，符合Dravet綜合征的起病年齡，起病時癲癇發作均伴隨發熱出現，熱敏性是其特點，熱性疾病、體溫升高、環境溫度高（熱水浴）是常見的誘因，尤其在發病的初期，體溫升高是誘發因素，而與導致體溫升高的原因無關，表現為單側或全面性、持續的陣攣性驚厥發作，發作持續時間較長（超過10分鐘），起病初期腦電監測檢查陽性率不高，或僅表現為單灶的局限性放電，顱腦影像學檢查正常或非特異性異常，易對類型判斷、藥物選擇及預后情況產生較大誤導。此病進展至第二階段（中期）時臨床癥狀變嚴重，出現多種發作形式以及嚴重的神經認知功能衰退。頻繁出現熱性驚厥或者無熱驚厥、肌陣攣發作、不典型失神發作以及復雜局灶發作等多種形式的癲癇發作。此2例病例均表現為多種發作類型，且藥物治療效果不佳。值得注意的是，患者住院期間醫務人員所能發現或腦電監測期間記錄到的臨床表現類型有限，需要詳細的詢問患者家屬，近可能的提供全面的病史等臨床資料。多數患兒在此階段會出現認知和神經功能衰退，通常較嚴重，一般在2～6歲出現（1歲左右為高峰），出現進行性神經功能缺陷，如言語障礙、共濟失調、錐體束癥狀，也可有陣發性運動障礙。病例1由于病史較長，與同胞哥哥相比表現更為明顯，符合此綜合征的特點，病例2需密切隨訪，進一步觀察。第三階段（后期）時，臨床癥狀靜止，癲癇發作可好轉，但是嚴重的神經心理功能障礙持續存在。通常在11～12歲時癥狀不再進展，這一時期癲癇發作改善，但不完全消失，認知和神經功能缺陷和體征可以持續存在，不再加重。Dravet綜合征發作有熱敏性的特點。目前公認的Dravet綜合征不存在代謝異常，線粒體病罕見，此2例病例均行遺傳代謝監測提示均正常。Dravet綜合征主要由遺傳因素致病，但是遺傳機制尚不清楚。其SCN1A基因突變率高（35%～100%），如果存在嚴重的SCN1A基因缺陷，則是診斷Dravet綜合征的有力證據。此2例病例基因檢測均發現SCN1A基因突變，結合病史及相關輔助檢查，Dravet綜合征的診斷成立。此綜合征的癲癇發作往往為難治性，某些抗癲癇藥物可減少發作，但不能控制發作，抗癲癇藥物是否能改善預后值得懷疑。此2例病例均服用多種抗癇藥物，均未能控制發作，表現為難治性特點。SCN1A基因編碼鈉離子通道α1亞基鈉離子通道快速的開放與關閉改變膜電位，傳播動作電位，因此在選擇抗癲癇藥物時應避免選擇通過阻滯鈉離子電壓依賴性離子通道作用機制的藥物，由于Dravet綜合征診斷困難，此2例病例在未行基因檢測前分別給予奧卡西平、拉莫三嗪等藥物治療，出現發作頻繁，提示在選擇藥物時應謹慎。由于Dravet綜合征無特效藥物選擇，因此提示醫師在治療時要權衡利弊，在盡量控制發作時兼顧藥物的用藥風險。

[1] 秦兵譯.癲癇綜合癥及臨床治療.北京:人民衛生出版社,2012.11.

[2] 劉興洲主譯.嬰兒、兒童、青春期癲癇綜合癥(第四版)北京:海洋出版社,2009.4.

[3] 任連坤主譯,癲癇/[英]Chrysostomos P.Panayiotopoulos.北京:中國協和醫科大學出版社.2008,6.

本文編輯：趙小龍

Diagnosis and treatment of Dravet syndrome----Follow up study of 2 cases

HU Jun-ji
(Zibo Changguo Hospital, Shandong Zibo 255000, China)

R971.+6

B

ISSN.2095-8242.2017.30.5906.02