拉莫三嗪添加-替換治療丙戊酸無效的癲癇臨床療效觀察

黃剛

（河南省漯河市中心醫院 神經內科，河南 漯河 462000）

癲癇是臨床一種呈漸進性發展的神經系統疾病，隨著疾病發展發病次數上升以及發作時間的延長，會逐漸造成患者喪失生活能力，從而無法正常判斷外界情況，不僅對患者自身工作﹑生活造成嚴重影響，同時也會造成對社會﹑家庭的困擾[1]。疾病以老年人多發，且隨著年齡增加，疾病發生幾率上升，該病致病機制﹑病因較為復雜，目前主要以藥物控制疾病發展﹑改善癥狀，其中卡馬西平﹑丙戊酸﹑地西泮及苯巴比妥為臨床疾病治療常用藥。尤其丙戊酸屬于臨床廣譜抗癲癇藥，其對各種類型癲癇均有較好的治療效果，但仍有部分患者在用藥后無法有效控制疾病，對于這類患者是進行替換治療還是添加治療，臨床尚未有統一定論，但有學者認為在丙戊酸單藥治療失敗后替換其他藥物治療效果不理想，應聯合用藥治療[2]。本院觀察2014年11月‐2017年2月75例丙戊酸治療無效者行拉莫三嗪添加-替換治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以本院住院部2014年11月‐2017年2月收治的75例丙戊酸治療無效癲癇者為研究對象。納入標準：患者出現突發意識喪失﹑肌肉僵直﹑抽搐﹑肌陣攣﹑猝倒及肢體下墜等表現，出現不自主﹑無意識的動作，符合臨床癲癇診斷標準[3]；患者經檢查無顱腦腫瘤﹑心腦血管疾病及顱腦外傷；患者年齡18歲以上；使用最大劑量丙戊酸治療3 個月癥狀無改善，可配合治療有良好依從性。排除標準：患者經檢查發現全身代謝性疾病﹑內分泌疾病，對治療藥物有禁忌證者；有言語障礙﹑精神疾病史者；臨床治療不全者。患者病程7 個月 ～25個月，平均（14.7±3.6）個月，年齡最大者為75歲，最小者36歲，平均（48.3±5.2）歲；其中女32例，男43例，復雜性發作8例﹑部分性發作25例﹑強直-陣攣性發作7例﹑繼發全面性發作35例，本次研究經醫院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 方法

入院在相關檢查確診疾病后，開始第一階段治療，即聯合用藥，給予丙戊酸鈉片（批準文號：國藥準字H19983059產品規格：0.2 g，山東仁和堂藥業有限公司）25 mg/kg，每日2次，同時給予拉莫三嗪片（批準文號：國藥準字H20050596產品規格：25 mg，三金制藥有限責任公司）12.5 mg/ kg口服，注意用藥劑量控制在100～200 mg/d，后逐漸添加劑量，根據患者具體情況嚴格按照說明書進行調整，上述劑量持續用藥12周結束后空腹抽取3 ml靜脈血，檢查拉莫三嗪血藥濃度，評估患者癲癇控制效果。在治療20周后對癲癇發作程度控制者可逐漸減少丙戊酸劑量，每2周減少原劑量的1/4，在8周后停止使用丙戊酸藥物，轉變為僅使用拉莫三嗪治療，若減少劑量期間患者出現癲癇發作，可恢復丙戊酸開始劑量，對癲癇未完全控制者維持當前治療，并加用其他抗癲癇藥物。在治療28周后以維持劑量行拉莫三嗪單藥治療，且連續用藥12周，在療程結束后次日清晨空腹抽取3 ml靜脈血，檢查拉莫三嗪血藥濃度，評估患者癲癇控制效果。

1.3 觀察指標

評估聯合用藥﹑拉莫三嗪單藥治療患者癲癇控制效果，比較兩個階段用藥前后患者拉莫三嗪血藥濃度，對治療期間用藥安全性情況進行統計﹑分析。

1.4 療效評價

療效評判標準[4]：治愈顯效：用藥后患者癥狀消失，且半年內幾乎無發病。恢復良好：患者癥狀明顯改善，且與治療前比較發病次數減少率大于75%。有所改善：患者癥狀部分緩解，發病次數減少率大于50%。無進展：患者病情無改善或病情加重，癲癇治療無效。

1.5 統計學方法

采用SPSS 15.0對數據進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，計量資料比較采用t檢驗；計數資料以百分比（%）表示，計數資料比較采用χ2檢驗。P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩個治療階段聯合用藥、單藥癲癇控制效果評估

聯合用藥癲癇控制率為90.7%，明顯高于單藥治療的80.0%（P ＜0.05），聯合用藥更利于疾病有效控制，見表1。

表1 不同階段癥狀改善效果評估 例

2.2 不同治療階段患者體內拉莫三嗪血藥濃度情況

聯合用藥階段患者體內藥物血藥濃度為（8.57±2.46）μg/ml，使用單藥治療階段藥物血藥濃度為（3.74±1.06）μg/ml，聯合治療階段患者藥物血藥濃度顯著高于單藥治療（t =12.188，P ＜0.05）。

2.3 治療期間不良反應情況統計

本次治療期間有14例患者出現不良反應，發生率為18.7%，患者治療期間未發生嚴重反應，臨床出現的不良反應均為輕度反應，未經處理可自行消失，其中聯合用藥階段有9例出現癥狀，包括皮疹2例﹑頭暈1例﹑ 全身乏力2例﹑惡心2例﹑食欲減退2例，發生率為12.0%（9/75）；單藥治療階段有5例出現癥狀，包括皮疹1例﹑全身乏力1例﹑頭暈1例﹑惡心2例，發生率為6.67%（5/75），不同用藥治療階段患者不良反應情況比較差異無統計學意義（χ2=0.060，P＞0.05）。

3 討論

癲癇是一種發病驟然﹑危害性大的慢性疾病，其病因﹑發病機制復雜，神經遞質及其細胞異常﹑離子通道異常為疾病發生的主要機制。若不及時治療隨著疾病發展，發作次數增加﹑發作持續時間延長，長期疾病頻繁發作會對患者生活﹑工作﹑智力均造成嚴重影響。有研究表明人體中樞神經在癲癇發作時會受到損害，若不及時對疾病進行控制，減少發作次數，杏仁核﹑海馬體﹑大腦皮層及丘腦均會受到影響出現不可逆細胞損害，造成患者智力下降﹑記憶障礙﹑認知障礙，且逐漸喪失工作﹑生活能力。同時疾病會造成患者性格改變，出現焦慮﹑自卑等不良情緒，并逐漸轉變為心理疾病，若未及時發現患者有自殺傾向。目前臨床癲癇控制多采用藥物治療，相關研究統計70%患者在經正規藥物治療后疾病是可控的，且經2～5 年治療后，約50%患者疾病可治愈，其中作用強﹑安全性高且合理的藥物是疾病治療關鍵[5]。

丙戊酸鈉為癲癇治療常用藥，能抑制丁醛酸脫氫酶﹑活化谷氨酸脫氫酶，阻礙體內γ-氨基丁酸轉化酶水平升高，此藥為臨床廣譜抗癲癇藥物，對各種類型癲癇均有良好治療效果，但仍有部分患者治療失敗[6]。對于這類單藥治療失敗者，臨床主要以添加﹑替換治療來控制疾病，但臨床對以選擇添加治療還是替換治療仍有爭議，有學者提出在對癲癇患者使用第一種單藥治療病癥未得到控制者，若以另一種抗癲癇單藥治療，僅10%左右會取得一定成效[7]。本次研究發現在聯合治療階段疾病控制率為90.7%，替換為單藥治療后控制率為80.0%，聯合治療癲癇控制效果較好（P ＜0.05）。同時通過對兩個階段療程結束后患者體內拉莫三嗪血藥濃度檢測，發現聯合用藥期間為（8.57±2.46）μg/ml，顯著高于單藥治療濃度的（3.74±1.06）μg/ml（P ＜0.05）。分析原因：聯合用藥時，丙戊酸作為一種廣譜的酶抑制劑，能夠有效抑制拉莫三嗪與葡萄糖醛酸相結合，抑制拉莫三嗪的代謝，從而導致血漿清除率下降，血藥濃度增加。結果提示臨床在以丙戊酸控制癲癇發作治療效果不佳的情況下，應選擇添加治療，而非替換成另一種藥物進行單藥治療，聯合用藥治療利于疾病癥狀改善。同時結果表明拉莫三嗦對癲癇有良好治療效果，此藥與其他藥物作用機制不同，主要通過阻滯鈉離子通道，使其無法作用突觸前膜﹑后膜，進而抑制神經元興奮遞質釋放，有效減少大腦神經元突發性異常放電，從而控制病情，減少疾病發作[8]。當兩種藥物聯合使用時不僅能從不同途徑﹑多靶點作用來控制疾病，同時有研究表面兩種藥物在藥動學方面存在一定相互作用，丙戊酸能阻礙藥物中的氨基酸釋放，拉莫三嗪對谷氨酸釋放有抑制效果。兩者合用能起到互補效果，從而有效控制疾病發展，改善患者癥狀，縮短發作持續時間，減少癲癇發作次數，提高疾病治療效果[9]。同時對治療期間用藥所致不良反應進行統計，發現共有14例出現不良癥狀，發生率為18.7%，其中聯合用藥階段發生率為12.0%，單藥治療階段發生率為6.67%，兩種不同治療階段不良反應情況比較差別無意義（P＞0.05），結果提示兩種藥物合用安全性良好。

綜上所述，對癲癇患者丙戊酸治療無效后，行拉莫三嗪添加治療疾病控制效果優于行拉莫三嗪替換治療效果。

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[6]康瑜. 添加-更換拉莫三嗪聯合丙戊酸治療丙戊酸治療無效的癲癇患者的臨床療效[J]. 臨床合理用藥雜志, 2017, 10(3):68-70.

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[8]朱勇. 拉莫三嗪添加與替換治療丙戊酸治療無效的癲癇患者的臨床療效對比分析[J]. 實用中西醫結合臨床, 2015, 15(8):39-40.

[9]祝孔輝. 拉莫三嗪添加－替換治療丙戊酸治療無效的癲癇患者的效果研究[J]. 河南醫學研究, 2016, 25(1): 121-122.