變應(yīng)性鼻炎的特異性免疫治療與IgG4研究新進(jìn)展

霍美旭 （綜述），劉謙虛 （審校）

（暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院／珠海市人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，廣東 珠海519000）

變應(yīng)性鼻炎 （allergic rhinitis，AR）又稱過(guò)敏性鼻炎，系指特應(yīng)性個(gè)體接觸致敏原后由免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）介導(dǎo)的介質(zhì) （主要是組胺）釋放、并有多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子等參與的鼻黏膜慢性炎性反應(yīng)性疾病［1］。特異性免疫治療 （specific immunotherapy，SIT）主要針對(duì)的是IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病，在AR的治療中起著至關(guān)重要的作用［2］。有研究證實(shí)SIT可以預(yù)防AR進(jìn)一步發(fā)展為哮喘［3］，甚至可以改變AR的自然進(jìn)程，從而使機(jī)體減少產(chǎn)生新的致敏原［4］。目前評(píng)價(jià)SIT療效的主觀指標(biāo)受主觀因素影響較多，客觀指標(biāo)因自身缺陷未能廣泛應(yīng)用于臨床。血清免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）的發(fā)現(xiàn)，尤其是SIT后IgG4水平的增加，可能為進(jìn)一步監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)SIT的臨床療效提供一項(xiàng)比較滿意的客觀指標(biāo)。本文就AR的SIT及IgG4進(jìn)行綜述。

1 SIT

SIT是目前臨床推薦用于治療AR的一線方法［2］，包括皮下免疫治療 （subcutaneous immunotherapy，SCIT）和舌下免疫治療 （sublingual immunotherapy，SLIT），療程分為劑量累加和維持兩個(gè)階段，總療程三年左右，即逐步增加變應(yīng)原提取物劑量，直至達(dá)到維持劑量，從而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受，在患者再次接觸相同變應(yīng)原時(shí)臨床癥狀明顯減輕甚至無(wú)任何癥狀。

1.1 作用機(jī)制 SIT已被廣泛應(yīng)用于AR、結(jié)膜炎等過(guò)敏性疾病中，可有效地緩解該類疾病的癥狀，但其中具體的作用機(jī)制并不是十分清楚。目前認(rèn)為可能的機(jī)制如下：

1.1.1 體內(nèi)抗體的改變 SIT可使機(jī)體產(chǎn)生大量的IgG4，IgG4具有封閉抗體的功能，與IgE競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合特異性變應(yīng)原，從而減少肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，減輕炎性反應(yīng)［5－6］；在抑制IgE識(shí)別、結(jié)合特異性變應(yīng)原的過(guò)程中，IgG4親和力及抗原決定簇的特異性能起到關(guān)鍵作用［6］；除了IgG4，Meiler F等［7］提出，SIT可使轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β（transforming growth factor，TGF－β）誘導(dǎo)的特異性IgA的數(shù)量增加，表明其他種類的抗體也可能參與了SIT的臨床效應(yīng)。

1.1.2 Th1和 Th2細(xì)胞的免疫平衡 SIT可調(diào)節(jié)Th1－Th2細(xì)胞間的平衡，抑制Th2活化，促進(jìn)Th1活化，使白細(xì)胞介素2（interleukin－2， IL－2）、 γ 干擾素 （interferon－γ， IFN－γ） 等 Th1 型細(xì)胞因子分泌增加，Th2型細(xì)胞因子如 IL－4、IL－5、IL－13等的表達(dá)下調(diào)，從而抑制氣道嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等浸潤(rùn)及IgE 的產(chǎn)生［8-9］。

1.1.3 T調(diào)節(jié)細(xì)胞的產(chǎn)生 SIT可誘導(dǎo)T調(diào)節(jié)細(xì)胞 （regulatory T cell，Treg）的產(chǎn)生，并產(chǎn)生 IL－10和TGF－β，促進(jìn)IgG4的生成，IgG4可抑制Th1、Th2細(xì)胞增殖及細(xì)胞因子應(yīng)答［7,10］；SIT治療后， Treg產(chǎn)生的 IL－10和 TGF－β可抑制 CD4＋CD25＋T細(xì)胞反應(yīng)和Th2型細(xì)胞因子的釋放［11］，這些抗體有抗炎活性，能夠抑制嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺，抑制IgE介導(dǎo)的B細(xì)胞抗原提呈及后續(xù)的變應(yīng)原特異性Th2細(xì)胞活化［12］，從而進(jìn)一步達(dá)到SIT的臨床療效。

1.2 給藥方法及分類 SCIT分為兩個(gè)階段，第一階段為劑量累加階段：常規(guī)SCIT每次1針，每周1次，3～6個(gè)月；集群SCIT每次2～3針，每周1次，通常4～8周可達(dá)到維持劑量；沖擊SCIT每1～3 h 1針，甚至允許15～60 min 1針，在1～3天內(nèi)即可達(dá)到維持劑量［13］。第二階段為劑量維持階段：每4～8周1針，持續(xù)3～5年。SLIT作為SIT的新方法，同樣受到很多學(xué)者的關(guān)注。它是將變應(yīng)原疫苗 （滴劑或片劑）含于舌下1～2 min后將其吞咽，目前常用方法為每天1次，第1～3周為劑量累加階段，累加達(dá)到維持劑量后，進(jìn)入劑量維持階段，常規(guī)療程3～5年。

1.3 療效及評(píng)價(jià) SIT的療效評(píng)價(jià)包括主觀評(píng)價(jià)和客觀評(píng)價(jià)。主觀評(píng)價(jià)包括癥狀評(píng)分、藥物評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分、哮喘控制評(píng)分等，客觀評(píng)價(jià)包括鼻功能檢查、鼻激發(fā)試驗(yàn)、血液檢查等，但這些客觀指標(biāo)因費(fèi)用、臨床操作及安全性等方面的考慮，目前用于科研較多，在臨床應(yīng)用中仍受到限制。目前主要的參考指標(biāo)以癥狀評(píng)分及藥物評(píng)分為主，實(shí)驗(yàn)室檢查僅作為輔助指標(biāo)。SCIT至今已有100余年的歷史，其臨床療效已得到充分證實(shí)［4,14］。SLIT作為治療AR的新方法，國(guó)內(nèi)外已有大量的研究，Meta分析等同樣證實(shí)了它的有效性［15］。

1.4 安全性 研究證實(shí)SIT具有很高的安全性［16－17］，但因患者的個(gè)體差異等因素，仍可能引起局部或全身不良反應(yīng)。在SIT全程中，發(fā)生不良反應(yīng)的患者主要為輕中度局部過(guò)敏性反應(yīng)，如注射部位及舌下的瘙癢、紅腫等，而發(fā)生重度全身不良反應(yīng)如全身蕁麻疹，甚至過(guò)敏性休克等數(shù)量極少［18－19］。相對(duì)SCIT而言，SLIT的不良反應(yīng)發(fā)生率低，嚴(yán)重程度較輕［20］，至今尚未見SLIT發(fā)生致死性事件的報(bào)道。

2 IgG4與SIT

目前國(guó)內(nèi)外認(rèn)為，IgG4參與了SIT過(guò)程并在其中發(fā)揮重要作用，隨著治療的進(jìn)行，AR患者血清中IgG4有不同程度的升高。

2.1 IgG4分子特征 IgG是機(jī)體免疫防護(hù)中抗菌、抗病毒等的最重要抗體，因其分子中γ鏈抗原性的不同分為4個(gè)亞組，而參與變應(yīng)性疾病及SIT機(jī)制的主要是IgG1和IgG4，尤以IgG4最為重要。其分子特征可能如下［21－22］：①IgG4分子的Fc段與其他亞型的Fc段交聯(lián)，阻斷Fc受體或其他分子的連接；②Fc段也可與不同的Fc受體或補(bǔ)體蛋白結(jié)合，使其不能刺激下游信號(hào)產(chǎn)生，激活補(bǔ)體能力減弱，從而抑制炎性反應(yīng)；③IgG4分子的兩個(gè)不同的Fab段可交換，使其擁有不同的抗原表位，從而獲得雙特異性。

2.2 IgG4參與SIT過(guò)程中的作用機(jī)制 IgG4可作為 “封閉抗體”，與IgE競(jìng)爭(zhēng)肥大細(xì)胞表面的受體，阻止IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒反應(yīng)的發(fā)生，減少組胺、白三烯等炎性介質(zhì)的釋放，降低過(guò)敏反應(yīng)的程度［5－6］。 Cady等［23］研究得出 IgG4通過(guò)直接競(jìng)爭(zhēng)抗原及FcγRⅡb受體，對(duì)IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒及抗原呈遞有影響，并通過(guò)FcγRⅡa受體、FcγRⅡb受體抑制了嗜堿性粒細(xì)胞活化。IgG4還可通過(guò)抑制過(guò)敏IgE復(fù)合物與抗原遞呈細(xì)胞的結(jié)合而降低致敏原特異性T細(xì)胞反應(yīng)［24］。IgG4可抑制變應(yīng)原－IgE復(fù)合物與B細(xì)胞表面的受體結(jié)合，抑制了B細(xì)胞將變應(yīng)原呈遞給特異性T細(xì)胞。

2.3 SIT過(guò)程中IgG4的改變 早在1968年，就有研究顯示SIT有誘導(dǎo)產(chǎn)生IgG的功能［25］。之后的報(bào)道發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期被蜜蜂叮咬的養(yǎng)蜂人對(duì)蜂毒產(chǎn)生的免疫力與IgG4優(yōu)先誘導(dǎo)產(chǎn)生有關(guān)［26］。至1993年國(guó)外一些學(xué)者認(rèn)為有效的SIT，IgG4可能通過(guò)延緩變應(yīng)原暴露或阻滯IgE與變應(yīng)原接觸從而發(fā)揮保護(hù)性作用［27］。隨后的研究［28］證實(shí)，成功的SIT甚至可誘導(dǎo)IgG4生物學(xué)活性與其數(shù)量同樣發(fā)生改變。SIT可引起變應(yīng)原特異性IgG亞型包括IgG1，特別是特異性IgG4的增加，其水平可達(dá)10～100倍不等［29－30］。肖水芳等［31］發(fā)現(xiàn)SIT可使 AR患者鼻分泌物中螨變應(yīng)原特異性IgG4抗體水平升高。肖曉雄等［32］的研究證明，屋塵螨SIT后，患者IgG4顯著上升，且增長(zhǎng)水平與治療時(shí)間呈正相關(guān)。Pereira等［33］對(duì)110例AR伴或不伴哮喘患者進(jìn)行了IgG亞型抗體檢測(cè)，結(jié)果顯示其特異性IgG4抗體顯著高于健康對(duì)照組。吳亞斌等［34］對(duì)60例過(guò)敏性哮喘和 （或）AR的患兒行屋塵螨SIT，發(fā)現(xiàn)隨著治療的進(jìn)行，螨特異性IgG4顯著增高，其中在治療劑量遞增過(guò)程增長(zhǎng)最快，在三年治療結(jié)束時(shí)血清IgG4值達(dá)到最高，認(rèn)為SIT對(duì)患兒體內(nèi)免疫狀態(tài)有明顯的調(diào)節(jié)作用，有利于改善螨過(guò)敏患兒的癥狀和體征。Lai等［35］檢測(cè)335例接受SIT的AR患者血清中IgG4濃度，得到了類似結(jié)果。SIT中IgG4水平的變化在不同年齡、性別和過(guò)敏性疾病的人群亦不同：SIT前期，兒童血清中IgG4濃度較成年人明顯升高，AR患者較哮喘患者血清中IgG4的升高更為顯著。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步及對(duì)免疫機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，對(duì)于SIT過(guò)程中IgG4變化的研究已不僅局限于抗體濃度，更多地傾向于基因方向、各種血清學(xué)測(cè)試及趨化因子等。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

目前SIT存在治療周期長(zhǎng)、費(fèi)用昂貴、抗原品種少等缺點(diǎn)，隨著對(duì)其機(jī)制研究的深入及新抗原品種的開發(fā)，SIT必將在變應(yīng)性疾病中得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。有研究者認(rèn)為IgG4雖然是一項(xiàng)用來(lái)反映SIT臨床療效的客觀指標(biāo)，然而目前實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)IgG4濃度的個(gè)體差異性較大，在臨床工作中難以利用IgG4的一個(gè)確切值或者數(shù)值范圍進(jìn)行評(píng)估。隨著對(duì)IgG4抗體功能、基因組分、趨化因子等的研究，將對(duì)IgG4參與變應(yīng)性疾病進(jìn)程的機(jī)制有更深入的認(rèn)識(shí)，對(duì)SIT過(guò)程中IgG4的數(shù)值變化范圍有較為統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，可更好地利用IgG4作為評(píng)價(jià)SIT療效的客觀指標(biāo)。

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