急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制

羅 曼，費(fèi)洪新，劉 旭，楊 健，李寶龍，仲麗麗，張英博，周忠光

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040； 2.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院，黑龍江 齊齊哈爾 161006)

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急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制

羅 曼1，費(fèi)洪新2，劉 旭1，楊 健1，李寶龍1，仲麗麗1，張英博2，周忠光1

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040； 2.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院，黑龍江 齊齊哈爾 161006)

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(acute gouty arthritis，AGA)的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，從尿酸升高，引發(fā)尿酸鹽沉積在關(guān)節(jié)或肌體其他部位，繼而引起炎癥來闡述急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制。

急性；痛風(fēng)；關(guān)節(jié)炎；發(fā)病機(jī)制

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(acute gouty arthritis，AGA)是一種以血尿酸(Serum Uric Acid，SUA)增高及組織損傷的慢性代謝性及風(fēng)濕性疾病，以高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)為生化基礎(chǔ)，以單鈉尿酸鹽(monosodium urate，MSU)沉積為其病理特征。痛風(fēng)發(fā)病的生化基礎(chǔ)是HUA，正常的人的SUA在一定范圍內(nèi)波動(dòng)，在37 ℃時(shí)的飽和濃度約為420 μmol(7 mg/dl)，高于此值即為HUA[1]。痛風(fēng)的發(fā)生率隨SUA水平的升高而增高。但只有當(dāng)MSU在肌體組織沉積下來，造成肌體損害，HUA才會(huì)發(fā)展為痛風(fēng)。研究發(fā)現(xiàn)，約有5%～18.8%的HUA患者最終發(fā)展為痛風(fēng)[2]。

1 尿酸升高的機(jī)制

尿酸為嘌呤分解代謝的最終產(chǎn)物，內(nèi)源性尿酸來源于體內(nèi)合成的嘌呤核苷酸和核酸分解代謝，而其中參與體內(nèi)尿酸代謝的嘌呤核苷酸有3種：次黃嘌呤核苷酸(IMP)，腺嘌呤核苷酸(AMP)及尿嘌呤核苷酸(GMP)。

1.1 尿酸來源增多

1.1.1 外源性嘌呤攝入過多

肌體內(nèi)嘌呤共有兩個(gè)來源，一個(gè)是外源性來源，另一個(gè)則是內(nèi)源性來源，為肌體自身合成，占體內(nèi)尿酸來源的80%，當(dāng)肌體在短時(shí)間內(nèi)大量攝入高嘌呤食物，可使SUA水平迅速升高，這成為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的常見誘因。

1.1.2 內(nèi)源性嘌呤產(chǎn)生增多

內(nèi)源性嘌呤產(chǎn)生增多是導(dǎo)致尿酸生成增多的主要原因，例如PRPP合成酶(PRS)活性增高[3]；PRPPAT的濃度或活性增高；HGPRT部分缺乏；XO活性增加，等等。

1.2 尿酸去路減少

原發(fā)性痛風(fēng)患者的90%以上腎臟排泄尿酸減少，繼發(fā)性多由于其他疾病所致，確切發(fā)病機(jī)制未明。

2 尿酸升高后引發(fā)的MSU沉積的機(jī)制

2.1 MSU的特性

尿酸呈弱酸性，其pH值為5.75。在pH值7.35～7.45的正常生理?xiàng)l件下，尿酸在細(xì)胞外液中幾乎都是以尿酸鹽的形式存在，主要為尿酸鈉鹽，即MSU。正常人血漿中尿酸鹽含量一般在300 μmol/L，其中部分與血漿蛋白結(jié)合，血漿中尿酸的最大溶解度為405 μmol/L，尿酸在420 μmol/L達(dá)到飽和狀態(tài)，在超飽和狀態(tài)下易形成MSU結(jié)晶，為尿酸鹽的沉積提供了可能。

2.2 MSU沉積的條件

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中MSU沉積的原因是：關(guān)節(jié)組織中血管較少，關(guān)節(jié)滑膜處毛細(xì)血管迂回曲折，血流緩慢，易形成渦流，MSU容易沉積；關(guān)節(jié)中組織液PH較低，基質(zhì)中含黏多糖酸豐富，尿酸鹽易沉積；SUA長(zhǎng)期在超飽和濃度，超過了尿酸鹽與血漿蛋白結(jié)合限度，尿酸鹽易沉積；高嘌呤飲食、飲酒、過勞、外傷、手術(shù)或藥物等，可使尿酸鹽沉積或尿酸鹽結(jié)晶脫落。

2.3 MSU沉積與SUA的關(guān)系

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作主要是由于SUA值迅速波動(dòng)所致，當(dāng)SUA驟然升高時(shí)，MSU在滑液中沉淀形成針狀尿酸鹽，而SUA驟然下降時(shí)，痛風(fēng)石表明溶解，并釋放出不溶性針狀晶體。

3 MSU沉積引發(fā)炎癥的機(jī)制

3.1 中性粒細(xì)胞

目前，普遍認(rèn)為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由中性粒細(xì)胞(PMN)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，中性粒細(xì)胞吞噬MSU，可釋放趨化因子和其他炎癥介質(zhì)，吸引更多的PMN聚集，吞噬結(jié)晶的PMN釋放溶酶體酶，導(dǎo)致組織損傷，引起痛風(fēng)的急性炎癥反應(yīng)。

3.2 單核巨噬細(xì)胞

MSU沉積可趨化單核細(xì)胞，單核細(xì)胞吞噬MSU結(jié)晶，MSU結(jié)晶可刺激單核細(xì)胞釋放細(xì)胞因子(Cytokine，CK)，如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子，引發(fā)痛風(fēng)急性炎癥。研究表明，單核巨噬細(xì)胞的分化在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的自然緩解中可能起到一定的作用[4]。

3.3 IgG

沉積的MSU與機(jī)體蛋白結(jié)合后，具有抗原性，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體IgG。IgG可與MSU特異性結(jié)合，形成IgG-MSU復(fù)合物。IgG-MSU復(fù)合物中的IgG結(jié)合具有IgG-Fc受體的巨噬細(xì)胞或PMN，可增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬能力，發(fā)揮抗體的調(diào)理作用，吞噬IgG-MSU復(fù)合物，達(dá)到清除MSU的作用，對(duì)機(jī)體形成保護(hù)機(jī)制。如果吞噬細(xì)胞在吞噬IgG-MSU復(fù)合物中發(fā)生了過度吞噬，將溶酶體酶釋放到細(xì)胞外，可造成組織損傷，導(dǎo)致痛風(fēng)的急性炎癥。

3.4 細(xì)胞因子(CK)

CK是由多種細(xì)胞分泌的小分子可溶性多肽，通過結(jié)合細(xì)胞表面相應(yīng)的受體，發(fā)揮其生物學(xué)活性。在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中，有白細(xì)胞介素(IL-1β、IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)。IL-1β在痛風(fēng)急性發(fā)作中發(fā)揮關(guān)鍵作用[5]。IL-1β可激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬和殺傷作用。IL-8等趨化因子可吸引PMN向炎癥病灶聚集，對(duì)PMN有趨化和激活作用。

AGA的患者中出現(xiàn)明顯的炎癥反應(yīng)，例如IL-8含量相對(duì)增加[6]。TNF-α主要由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，TNF-α作為重要的炎癥介質(zhì)，可促進(jìn)炎癥細(xì)胞表達(dá)黏附分子，增強(qiáng)白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，促進(jìn)白細(xì)胞的炎性滲出，增強(qiáng)PMN、單核-巨噬細(xì)胞的吞噬和殺傷作用。TGF-β作為一種抑制性細(xì)胞因子，在炎癥修復(fù)中起重要作用[7]。

3.5 炎性復(fù)合體

炎性復(fù)合體由多種蛋白質(zhì)組成，其中核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3(NLRP3)炎性復(fù)合體參與了痛風(fēng)的炎癥反應(yīng)，其機(jī)制是尿酸鈉晶體被巨噬細(xì)胞吞噬或通過鉀離子外流或ROS途徑，使NALP3炎性體活化，使用其他藥物秋水仙堿可以抑制NALP3炎性體活化，以此來發(fā)揮積極作用[8]。

4 結(jié)語

痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制還在不斷研究中，但與尿酸升高、尿酸鹽沉積和炎癥有密不可分的關(guān)系。尿酸在腸道代謝的機(jī)制尚不明確，因而應(yīng)加強(qiáng)研究、開發(fā)新藥，以便臨床安全排泄尿酸以治療痛風(fēng)。

[1] 葛均波，徐永健．內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：856.

[2] 蔣明，David YU，林孝義，等．中華風(fēng)濕病學(xué)[M]．北京： 華夏出版社，2004：1221-1223．

[3] Garcia-Pavia P，Torres RJ，Rivero M，et al.Phosphoribosy lpyrophosphate synthetase overactivity as a cause of uric acid overproduetion in a young woman[J]. Arthritis Rheum，2003，48(7)：2036-2041.

[4] 李迎春，徐建華. 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制及研究進(jìn)展[J]. 安徽醫(yī)學(xué)，2013，34(1)：96-98.

[5] Martinon F．Mechanisms of uric acid crystal-mediated au-toinflammation[J]. Immunol Rev，2010，(233)：218 -232．

[6] 丑小月，周忠光，費(fèi)洪新，等. 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制研究[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備，2014，8(11)：31-32.

[7] Fava R，Olsen N，Keski-Oja J，et al. Active and latent forms of transforming growth factor beta activity in synovial effusions[J].J Exp Med，1989，169(1)：291-296.

[8] Yu HB，F(xiàn)inlay BB．The caspase-1 inflammasome：a pilot of innate immune responses[J]．Cell Host Microbe，2008，(04)：198-208．

Pathogenesis of acute gouty arthritis

LUO Man1, FEI Hong-xin2, LIU Xu1, YANG Jian1, LI Bao-long1, ZHONG Li-li1, ZHANG Ying-bo2, ZHOU Zhong-guang1

(1.Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, Harbin 150040, China; 2.Qiqihar Medical College, Qiqihar 161006, China)

The mechanisms of acute gouty arthritis are very complicated. This article explains one of the popular mechanisms of AGA. When the uric acid is high, it may leads to monosodium urate. And when MSU deposit at articulation or other places of human body, it can cause inflammation.

Gout; Arthritis; Monosodium urate; Pathogenesis

2017-02-16

國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81173576，81373777)；國(guó)家高校博士學(xué)科點(diǎn)科研基金(No.20132327110010)；黑龍江省齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院院內(nèi)科研博士專項(xiàng)基金(No.QY2016B-26，QY2016B-21)

羅曼(1992-)，女，學(xué)士，在讀碩士。

周忠光(1957-)，男，博士，教授，博導(dǎo)，e-mail：feihongxin2008@163.com。

R589

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1674-8646(2017)08-0090-02