骨肉瘤易感性及相關基因多態性研究進展

蔣 楚，楊俊濤

（南華大學附屬第二醫院，湖南 衡陽 421001）

骨肉瘤易感性及相關基因多態性研究進展

蔣 楚，楊俊濤*

（南華大學附屬第二醫院，湖南 衡陽 421001）

骨肉瘤屬于臨床最為常見的一種骨惡性腫瘤疾病，在兒童與青少年時期好發。骨肉瘤細胞來源于原始骨間葉細胞，含有核型（不穩定），并有多種信號通路與基因的變化。近幾年，越來越多的學者針對基因水平在骨肉瘤發病中的機制進行了探索與研究，這為檢查、發現、診斷、治療骨肉瘤提供了參考。為了進一步探討骨肉瘤易感性及其相關基因多態性的研究進展，本文實施了相關綜述。

骨肉瘤；易感性；基因多態性；機制；進展

骨肉瘤（osteosarcoma，OS）作為骨原發性惡性腫瘤最為常見的一種，主要來源于原始祖細胞形成的間葉細胞，發生部位主要有脛骨近端、肱骨干骺端、股骨遠端等，而且好發人群為兒童與青少年[1]。從近幾年一些研究中可以看出，致癌物代謝基因在骨肉瘤發生、發展中可能發揮了主要作用，這些基因能編碼解毒酶，經改變酶表達與作用，減少或增加活化致癌物質或解毒的功能[2]。手術與化療聯合治療本病有不錯效果，盡管5年生存率有所提高，但依舊存在易轉移、復發可能，且致殘率與致死率仍然很高[3]。本病發生屬于復雜過程，具體的發病機制至今無確切統一定論，可能為遺傳、環境等因素有關，且遺傳因素起到了關鍵因素，很多基因多態性都可能與本病有關[4]。為此，了解與掌握骨肉瘤易感性與相關基因多態性關系，對于臨床診斷、治療有著重要的參考價值。本文就骨肉瘤易感性及其相關基因多態性研究進行了綜述，報道如下。

1 白介素因子基因與骨肉瘤易感性

骨肉瘤易感性與白介素因子有一定關系，且白介素因子基因類型較多，現介紹如下。

1.1 白介素-10（interleutin-10，IL-10）

IL-10分子含有氨基酸178個，屬于多功能蛋白，可由輔助性Th2細胞、巨噬細胞、B淋巴細胞等產生[5]。某項關于IL-10基因多態性和骨肉瘤易感性關心的對照研究中指出，IL-10基因位點-819C/T、-592A/C在病患組、對照組上分布無差異，但-1082A/G基因位點表達病患組要低于對照組，可見該位點與骨肉瘤發病存在一定關系[6]。IL-10通過調節免疫反應與腫瘤血管生成，對腫瘤發生、發展造成影響，但其表達也受到基因多態性的調控作用，可見IL-10多態性和骨肉瘤易感性間有相關性。此外，一些研究中還指出-1082A/G位點攜帶GG基因型的骨肉瘤患者更容易發生轉移，且病變惡性程度更高，預后也極不理想[7]。

1.2 白介素-1B（interleutin-1B，IL-1B）

IL-1基因包括三種亞型，即IL-1A、IL-1B、IL-1RN，全長跨度約為430kb，均在人體第2號染色體。IL-1β會參與骨肉瘤的發生，而IL-1β由IL-1B轉錄翻譯而來，有多個基因位點，因此認為IL-1B基因多態性與骨肉瘤發生有關[8]。某項以醫院病例為基礎的研究中指出，IL-1B+3954C/T位點和骨肉瘤發生風險并無明顯關系，但攜帶了CC基因、C等位基因的-31T/C位點的表達則顯著低于觀察組，可見IL-1B基因上的-31T/C位點和骨肉瘤易感性有著相關性。

1.3 白介素-8（interleutin-8，IL-8）

IL-8屬于趨化因子家族成員，主要由中性粒細胞、單核細胞及成纖維細胞等產生，該基因主要位于第4號染色體，含有內含子3個、外顯子4個、近端啟動子區[9]。大量的研究指出，IL-8會在多種腫瘤中顯著表達，但其表達同時受到基因位點+781與-251的調控，提示腫瘤易感性可能和IL-8基因多態性有關。某項研究針對IL-8基因多態性和骨肉瘤發生風險關系病例實施了對照研究，結果顯示+781C/T分布在觀察組與對照組中并無明顯差異，但-251T/A位點在觀察組中的表達明顯低于對照組[10]。同時，對攜帶純合TT基因型與雜合TA、純合AA基因型-251T/A位點相比，前者表達要明顯低于后者。從研究中可以看出，攜帶AA基因型的骨肉瘤患者更易出現轉移，且更容易惡變。

1.4 其他白介素因子

除了IL-10、IL-8及IL-1B等基因與骨肉瘤易感性有關外，越來越多的研究發現還有其他白介素因子和骨肉瘤發生、發展等有關，如白介素-12（interleutin-12，IL-12）、白介素27（interleutin-27，IL-27）等。有研究針對IL-12基因多態性及其骨肉瘤易感性進行了研究，發現血清IL-12p40表達明顯低于觀察，而且血清IL-12p40表達主要和IL-12B基因位點有關[11]。最新一項研究對醫院基礎的病例進行對照研究，顯示血清IL-27p28表達明顯低于觀察組，提示其可能也參與了骨肉瘤發生與發展，但其基因4730T/C位點、-964A/ G位點則與骨肉瘤易感性無任何相關性。

2 血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）

VEGF屬于血管形成的一種重要調節因子，能對血管內皮細胞分化產生調控作用。研究指出骨肉瘤患者中存在VEGF高表達，并且會對腫瘤細胞的生長、轉移等造成影響。若將VEGF信號通路抑制后，在一定程度上可以減少腫瘤血管生成。不過，越來越多的研究揭示VEGF表達受到自身基因多態性的影響，間接地表明其基因多態性和骨肉瘤易感性有一定關系。有研究通過對骨肉瘤發生風險與VEGF基因多態性相關性進行分析，顯示攜帶GG基因或G等位基因的-634G/C位點會明顯增加骨肉瘤發病幾率[12]。此外，攜帶T等位基因或TT基因的+936C/T位點也可能是骨肉瘤易感性關鍵因素。攜帶AA或A等位基因的-2578C/A位點與攜帶GG或G等位基因的-634G/C位點也可能會增加骨肉瘤發生危險。結合這些研究可以看出，VEGF基因位點-634G/C與-2578C/A與骨肉瘤易感性間有著密切關系。

3 Rho GTP酶激活蛋白35基因（Rho GTPase activating protein 35，ARHGAP35）

ARHGAP35屬于Rho家族成員之一，主要為GTP酶激活蛋白，和腫瘤發生有一定關系。某研究針對病患與健康人群對照研究，結果顯示病患與健康人群之間在ARHGAP35基因位點上分布的rs1052667存在明顯差異。同時與rs1052667位點C等位基因純合子CC比較，攜帶T等位基因的TT與CT會顯著增加骨肉瘤的發病幾率[13]?？梢妑s1052667多態性除了和骨肉瘤病理特點與腫瘤轉移相關，還會對患者的總生存率、復發者生存率等產生影響，即rs1052667多態性影響骨肉瘤易感性與臨床預后效果。

4 其他基因

骨肉瘤易感性除了和前述的基因有關外，還與谷胱甘肽-S-轉移酶基因（glutathione S-transferase，GST）、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4、磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位α等有關[14]。如谷胱甘肽-S-轉移酶基因，其屬于解毒酶成員，作用是緩解氧化應激，能與體內多種毒物結合，使其水溶性增加而排出。GST中GSTM1與GSTT1可能會造成GST酶活性下降或者消失，使得機體氧化應激與毒物清除作用降低，繼而誘發骨肉瘤發生。

5 討 論

骨肉瘤發病率較高，但其早期診斷難度大，且預后極差，即便是截肢后3-5年生存率也不足30%。盡管手術與化療聯合治療逐漸成熟，5年生存率可達到50-70%，但復發率高、極易轉移成為主要缺陷，甚至致殘率與致死率高，這些都給臨床診治提出了挑戰。基于遺傳因素在本病發生發展中發揮了主要作用，而基因多態性也會影響疾病的發生與發展，為此加強骨肉瘤患者易感性與相關基因多態性研究，對于盡早診斷與治療骨肉瘤有著積極的意義，值得在以后更深入研究與探索。

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本文編輯：王雨辰

R738.1

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ISSN.2095-8242.2017.02.386.02

楊俊濤，男，湖南人，副主任醫師，碩士研究生導師，擅長骨病、骨腫瘤、斷肢再植的診治。E-mail: yangjuntao3@tom.com